Vafidemstat
Vafidemstat (ORY-2001) es una pequeña molécula oral que ha sido optimizada para indicaciones del SNC y que actúa como un inhibidor covalente de la enzima epigenética Demetilasa-1 específica de lisinas, LSD1 (KDM1A).
La LSD1 juega un papel fundamental en la neurogénesis, la diferenciación neuronal y la navegación axonal. La LSD1 es desmetilasa de lisinas más abundante en la corteza prefrontal.
El mecanismo de acción de vafidemstat actúa a diferentes niveles: reduce el deterioro cognitivo y la neuroinflamación, y también ejerce efectos neuroprotectores (1). En modelos animales, vafidemstat no solo restaura la memoria, sino que reduce la agresividad exacerbada de los ratones SAMP8, un modelo de envejecimiento acelerado y enfermedad de Alzheimer (EA), a niveles normales y también reduce la evitación social y mejora la sociabilidad en direrentes modelos en roedores. Además, vafidemstat exhibe una eficacia rápida, potente y duradera en varios modelos preclínicos de esclerosis múltiple (EM), donde reduce la neuroinflamación, modula la actividad glial, muestra neuroprotección y preserva la integridad axonal.
Vafidemstat ha sido administrado a más de 400 sujetos en diferentes ensayos clínicos de Fase I y II completados o en curso, y ha sido seguro y bien tolerado.
Oryzon ha llevado a cabo dos estudios clínicos de Fase IIa para evaluar los efectos de vafidemstat sobre la agitación-agresión en pacientes con diferentes enfermedades psiquiátricas: Trastorno del Espectro Autista (TEA), Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) y Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) (ensayo REIMAGINE), y en pacientes agitados/agresivos con EA moderada o severa (ensayo REIMAGINE-AD), con resultados clínicos positivos reportados en ambos.
Otros ensayos de Fase IIa con vafidemstat finalizados incluyen un estudio en pacientes con EA leve a moderada (estudio ETHERAL), donde se ha observado una reducción significativa del biomarcador de inflamación YKL40 tras 6 y 12 meses de tratamiento, y un estudio piloto de pequeña escala en EM remitente-recurrente y EM secundaria progresiva (estudio SATEEN), donde también se ha observado actividad antiinflamatoria.
Vafidemstat ha sido evaluado además en un ensayo de Fase II en pacientes graves por Covid-19 (estudio ESCAPE) donde se evaluó la capacidad del fármaco para prevenir la progresión al Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo, una de las complicaciones más graves de la infección viral, donde mostró efectos antiinflamatorios significativos en pacientes de Covid-19 graves.
Actualmente vafidemstat está en 2 ensayos clínicos de Fase IIb, uno en Trastorno Límite de la Personalidad (estudio PORTICO), y otro en esquizofrenia (estudio EVOLUTION), donde se va a evaluar la eficacia de vafidemstat sobre los síntomas negativos y cognición en pacientes con esquizofrenia.
Vafidemstat en medicina personalizada en trastornos psiquiátricos
Publicaciones recientes muestran que los pacientes con esquizofrenia o trastorno del espectro autista que portan mutaciones específicas causantes de estas enfermedades también pueden ser objeto de una terapia dirigida con inhibidores de LSD1.
Los modelos animales con mutaciones en SetD1a, una metil transferasa de histonas que antagoniza la actividad desmetilasa de histonas de LSD1, muestran defectos en la ramificación axonal y la dinámica de sinapsis y en la memoria de trabajo (2), que es similar a lo que se encuentra en pacientes con esquizofrenia humana portadores de mutaciones perjudiciales en el gen. El tratamiento con inhibidores de LSD1 permite la recuperación completa de estos síntomas relacionados con la esquizofrenia en ratones adultos mutantes SetD1a.
En la misma línea, los roedores con mutaciones en Shank3, un gen involucrado en la transmisión post-sináptica, sufren problemas de coordinación motora, comportamientos repetitivos exacerbados y déficits en su conducta social. Este fenotipo recapitula muchos síntomas mostrados por los pacientes con síndrome de Phelan-McDermid, una variedad de trastorno del espectro autista. También se ha publicado que el tratamiento con inhibidores de LSD1 rescata los déficits cognitivos o de comportamiento en ratones adultos con hipofunción de receptores de NMDA o de Shank3.
Oryzon ha iniciado colaboraciones pioneras en medicina de precisión con dos instituciones: la Universidad de Columbia en Nueva York y el Hospital de La Paz en Madrid para caracterizar psicométricamente pacientes con mutaciones en los genes SetD1A o Shank3, respectivamente, para evaluarla viabilidad de llevar a cabo ensayos clínicos específicos con vafidemstat en estas poblaciones genéticamente definidas
(1) Maes et al, PLOS ONE 15(5): e0233468. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233468
(2) Mukai et al, Neuron 2019 Nov 6; 104(3):471-487; doi: 10.1016/j.neuron.2019.09.014.