Vafidemstat
Vafidemstat (ORY-2001) es una pequeña molécula oral que ha sido optimizada para indicaciones del SNC y que actúa como un inhibidor covalente de la enzima epigenética Demetilasa-1 específica de lisinas, LSD1 (KDM1A).
La LSD1 juega un papel fundamental en la neurogénesis, la diferenciación neuronal y la navegación axonal. La LSD1 es desmetilasa de lisinas más abundante en la corteza prefrontal.
El mecanismo de acción de vafidemstat actúa a dos niveles principales: reduce el deterioro cognitivo y también reduce la neuroinflamación, como han publicado científicos de Oryzon (1). En modelos animales, vafidemstat no solo restaura la memoria, sino que reduce la agresividad exacerbada de los ratones SAMP8, un modelo de envejecimiento acelerado y enfermedad de Alzheimer (EA), a niveles normales y también reduce la evitación social y mejora la sociabilidad en modelos en roedores. Además, vafidemstat exhibe una eficacia rápida, potente y duradera en varios modelos preclínicos de esclerosis múltiple (EM), donde reduce la neuroinflamación, modula la actividad glial, muestra neuroprotección y preserva la integridad axonal.
Vafidemstat ha sido administrado a más de 300 sujetos en diferentes ensayos clínicos de Fase I y II completados o en curso, y ha sido seguro y bien tolerado.
Oryzon ha realizado un ensayo clínico de Fase IIa (estudio REIMAGINE) para evaluar los efectos de vafidemstat sobre la agitación-agresión en pacientes con diferentes enfermedades psiquiátricas: Trastorno del Espectro Autista (TEA), Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) y Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH). Se han presentado resultados clínicos positivos en varias conferencias internacionales en 2019-2020.
Además, también se ha llevado a cabo otro ensayo clínico de Fase IIa (estudio REIMAGINE-AD) para evaluar los efectos de vafidemstat sobre la agresividad en pacientes con EA grave o moderada, con resultados clínicos positivos presentados en las conferencias AD/PD 2020 y AD/PD 2021.
Otros ensayos de Fase IIa con vafidemstat finalizados incluyen un estudio en EA leve a moderada (estudio ETHERAL), donde se ha observado una reducción significativa del biomarcador de inflamación YKL40 tras 6 meses de tratamiento, y un estudio piloto de pequeña escala en EM remitente-recurrente y EM secundaria progresiva (estudio SATEEN), a reportar en 2021.
Oryzon está llevando a cabo un ensayo clínico de Fase IIb (estudio PORTICO) para evaluar vafidemstat en pacientes con TLP, y ha recibido recientemente la autorización para iniciar un ensayo clínico de Fase IIb (estudio EVOLUTION) para evaluar la eficacia de vafidemstat sobre los síntomas negativos y cognición en pacientes con esquizofrenia.
Además, Oryzon está realizando un ensayo de Fase II en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos (estudio ESCAPE) para evaluar la eficacia de vafidemstat para prevenir la progresión al Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA), una de las complicaciones más graves de la infección viral.
Vafidemstat en medicina personalizada en trastornos psiquiátricos
Publicaciones recientes muestran que los pacientes con esquizofrenia o trastorno del espectro autista que portan mutaciones específicas causantes de estas enfermedades también pueden ser objeto de una terapia dirigida con inhibidores de LSD1.
Los modelos animales con mutaciones en SetD1a, una metil transferasa de histonas que antagoniza la actividad desmetilasa de histonas de LSD1, muestran defectos en la ramificación axonal y la dinámica de sinapsis y en la memoria de trabajo (2), que es similar a lo que se encuentra en pacientes con esquizofrenia humana portadores de mutaciones perjudiciales en el gen. El tratamiento con inhibidores de LSD1 permite la recuperación completa de estos síntomas relacionados con la esquizofrenia en ratones adultos mutantes SetD1a.
En la misma línea, los roedores con mutaciones en Shank3, un gen involucrado en la transmisión post-sináptica, sufren problemas de coordinación motora, comportamientos repetitivos exacerbados y déficits en su conducta social. Este fenotipo recapitula muchos síntomas mostrados por los pacientes con síndrome de Phelan-McDermid, una variedad de trastorno del espectro autista. También se ha publicado que el tratamiento con inhibidores de LSD1 rescata los déficits cognitivos o de comportamiento en ratones adultos con hipofunción de receptores de NMDA o de Shank3.
Oryzon ha iniciado colaboraciones pioneras en medicina de precisión con dos instituciones: la Universidad de Columbia en Nueva York y el Hospital de La Paz en Madrid para caracterizar psicométricamente pacientes con mutaciones en los genes SetD1A o Shank3, respectivamente, para evaluarla viabilidad de llevar a cabo ensayos clínicos específicos con vafidemstat en estas poblaciones genéticamente definidas
(1) Maes et al, PLOS ONE 15(5): e0233468. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233468
(2) Mukai et al, Neuron 2019 Nov 6; 104(3):471-487; doi: 10.1016/j.neuron.2019.09.014.