Vafidemstat
Vafidemstat (ORY-2001) es una pequeña molécula oral que ha sido optimizada para indicaciones del SNC y que actúa como un inhibidor covalente de la enzima epigenética Demetilasa-1 específica de lisinas, LSD1 (KDM1A).
La LSD1 juega un papel fundamental en la neurogénesis, la diferenciación neuronal y la navegación axonal. La LSD1 es desmetilasa de lisinas más abundante en la corteza prefrontal.
El mecanismo de acción de vafidemstat actúa a diferentes niveles: reduce el deterioro cognitivo y la neuroinflamación, y también ejerce efectos neuroprotectores (1). En modelos animales, vafidemstat no solo restaura la memoria, sino que reduce la agresividad exacerbada de los ratones SAMP8, un modelo de envejecimiento acelerado y enfermedad de Alzheimer (EA), a niveles normales y también reduce la evitación social y mejora la sociabilidad en direrentes modelos en roedores. Además, vafidemstat exhibe una eficacia rápida, potente y duradera en varios modelos preclínicos de esclerosis múltiple (EM), donde reduce la neuroinflamación, modula la actividad glial, muestra neuroprotección y preserva la integridad axonal.
Vafidemstat ha sido administrado a más de 400 sujetos en diferentes ensayos clínicos de Fase I y II completados o en curso, y ha sido seguro y bien tolerado.
Oryzon ha llevado a cabo dos estudios clínicos de Fase IIa para evaluar los efectos de vafidemstat sobre la agitación-agresión en pacientes con diferentes enfermedades psiquiátricas: Trastorno del Espectro Autista (TEA), Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) y Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) (ensayo REIMAGINE), y en pacientes agitados/agresivos con EA moderada o severa (ensayo REIMAGINE-AD), con resultados clínicos positivos reportados en ambos.
Otros ensayos de Fase IIa con vafidemstat finalizados incluyen un estudio en pacientes con EA leve a moderada (estudio ETHERAL), donde se ha observado una reducción significativa del biomarcador de inflamación YKL40 tras 6 y 12 meses de tratamiento, y un estudio piloto de pequeña escala en EM remitente-recurrente y EM secundaria progresiva (estudio SATEEN), donde también se ha observado actividad antiinflamatoria.
Vafidemstat ha sido evaluado además en un ensayo de Fase II en pacientes graves por Covid-19 (estudio ESCAPE) donde se evaluó la capacidad del fármaco para prevenir la progresión al Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo, una de las complicaciones más graves de la infección viral, donde mostró efectos antiinflamatorios significativos en pacientes de Covid-19 graves.
Actualmente vafidemstat está en 2 ensayos clínicos de Fase IIb, uno en Trastorno Límite de la Personalidad (estudio PORTICO), y otro en esquizofrenia (estudio EVOLUTION), donde se va a evaluar la eficacia de vafidemstat sobre los síntomas negativos y cognición en pacientes con esquizofrenia.