Iadademstat

Iadademstat (ORY-1001) es una un inhibidor oral muy potente y selectivo de la enzima epigenética demetilasa-1 específica de lisinas (LSD1, también conocida como KDM1A). La LSD1 es una enzima epigenética clave implicada en la regulación de programas de expresión génica que controlan la diferenciación celular, la proliferación y la capacidad de autorrenovación, procesos que con frecuencia se encuentran desregulados en el cáncer. Niveles elevados de LSD1 se han correlacionado con tipos de cáncer más agresivos y con un peor pronóstico.

En cánceres hematológicos como la leucemia mieloide aguda (LMA), la progresión de la enfermedad se caracteriza por un bloqueo en la diferenciación celular y la persistencia de células madre leucémicas, un proceso en el que LSD1 desempeña un papel central.

En la leucemia, una parte del programa oncogénico se sustenta gracias a una interacción proteína-proteína entre LSD1 y el factor de transcripción GFI-1. Esta interacción es fundamental para mantener la capacidad de autorrenovación y bloquear la diferenciación de los blastos leucémicos. Iadademstat no solo bloquea la actividad enzimática (desmetilasa) de LSD1, sino que también interfiere en su función estructura en complejos multi-protéicos mediante un efecto de impedimento estérico que impide la interacción de LSD1 con GFI-1. Este desacoplamiento libera el bloqueo de la diferenciación, dando lugar a una diferenciación forzada de los blastos leucémicos, a la reducción de la capacidad de las células madre leucémicas y a la inhibición de la proliferación. Se ha demostrado que este mecanismo dual se traduce en efectos antileucémicos robustos en modelos preclínicos, tal como han descrito científicos de Oryzon (1).

Un primer ensayo clínico de Fase I/IIa en pacientes con leucemia aguda refractaria y recidivante demostró la seguridad y buena tolerabilidad de iadademstat. Como se había anticipado en estudios preclínicos, se observaron fuertes efectos de diferenciación junto con signos preliminares de actividad antileucémica, incluyendo una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CRi).

El perfil de seguridad favorable de iadademstat lo convierte en un buen candidato para estrategias de combinación terapéutica junto con tratamientos estándar y terapias dirigidas en distintos tipos de cáncer, como la leucemia o algunos tumores sólidos. En el ensayo clínico de Fase IIa ALICE, en pacientes con leucemia mieloide aguda de edad avanzada no aptos para tratamiento intensivo de primera línea, iadademstat en combinación con azacitidina mostró resultados alentadores de seguridad y eficacia, con altas tasas de respuesta. Los resultados finales de este estudio se presentaron en la reunión anual de la American Society of Hematology ASH-2022 y han sido publicados en The Lancet Hematology (2).

Iadademstat está siendo evaluado actualmente en múltiples ensayos clínicos en marcha de Fase Ib y Fase II en diferentes cánceres hematológicos, incluyendo:

• el ensayo clínico de Fase Ib FRIDA, en combinación con gilteritinib, en pacientes con LMA con mutación FLT3 en recaída o refractaria
• un ensayo clínico de Fase Ib, en combinación con azacitidina y venetoclax, en LMA en primera línea (estudio IIS-ALICE-2)
• ensayos clínicos adicionales que evalúan iadademstat en síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasias mieloproliferativas (NMP), y en LMA

Datos preliminares positivos alentadores de los estudios en curso FRIDA y ALICE-2 en LMA fueron presentados en la reunión anual de la American Society of Hematology ASH-2025, especialmente en LMA en primera línea (estudio ALICE-2), donde se reportó una Tasa de respuesta global del 100% y un 90% de tasa de remisión completa, con un 70% de los pacientes derivado a trasplante hematopoyético.

Más allá de los cánceres hematológicos, Oryzon está ampliando la evaluación de iadademstat a enfermedades hematológicas no oncológicas, como la anemia de células falciformes (ACF). La LSD1 es un componente de complejos proteicos que reprimen la transcripción de la gamma-globina, una subunidad de la hemoglobina fetal (HbF). Mediante la inhibición de estos complejos represores, iadademstat puede restaurar la expresión de la gamma-globina y aumentar los niveles de HbF. El aumento de la expresión de HbF es una estrategia terapéutica bien establecida en la ACF, ya que la HbF reduce la polimerización de la hemoglobina S y la falciformación de los eritrocitos. Actualmente, iadademstat se está evaluando en adultos con ACF en el ensayo clínico de Fase Ib RESTORE en curso.

La inhibición de LSD1 se ha propuesto también como un enfoque terapéutico en algunos tumores sólidos como el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), tumores neuroendocrinos, cáncer de mama, de próstata, carcinoma de células de Merkel, y también en tumores cerebrales raros como meduloblastoma, glioblastoma y otros.

En CPCP, un tipo de cáncer de pulmón muy agresivo con limitadas opciones terapéuticas, la LSD1 juega un papel importante en su pluri-potencialidad y progresión de la enfermedad. En un subgrupo de tumores CPCP, el programa oncogénico depende de la unión de LSD1 a un factor de transcripción llamado INSM1. El reclutamiento de LSD1 por INSM1 reduce la expresión de NOTCH1 y HES1 en las células de CPCP, lo que conduce a una regulación positiva de ASCL1 y NEUROD1, que actúan como oncogenes e impulsan la progresión tumoral en este tipo de cáncer. Al bloquear la unión entre LSD1 e INSM1, iadademstat permite la restauración de la expresión de NOTCH1 y HES1 y reduce la de ASCL1 y NEUROD1, resultando en una regresión tumoral fuerte y duradera en modelos preclínicos (3).

Oryzon ha llevado a cabo un ensayo clínico de Fase IIa con iadademstat en combinación con platino/etopósido en pacientes de CPCP de segunda línea (estudio CLEPSIDRA).

Además de sus efectos antitumorales directos, iadademstat también actúa como un inmunomodulador. En algunos tipos de LMA, la inhibición de LSD1 aumenta la expresión de genes del complejo principal de histocompatibilidad 1 (MHC-1), lo que puede aumentar la visibilidad de las células cancerosas para el sistema inmune. Estudios preclínicos han demostrado que iadademstat puede actuar de forma sinérgica con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), lo que ofrece una vía prometedora para el tratamiento de los llamados tumores sólidos fríos o poco inmunogénicos.

Oryzon ha firmado un Acuerdo de Cooperación en Investigación y Desarrollo (CRADA) con el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE.UU. para colaborar en el desarrollo clínico adicional de iadademstat en diferentes tipos de cánceres sólidos y hematológicos. En el marco de este CRADA, iadademstat se está evaluando actualmente en ensayos clínicos donde el NCI actúa de sponsor, incluyendo un ensayo clínico aleatorizado de Fase I/II en CPCP que combina iadademstat con inhibidores de puntos de control inmunitario.

Iadademstat tiene la designación de medicamento huérfano para CPCP en EE.UU. y para LMA en EE.UU. y la UE.

(1)  Maes et al., Cancer Cell 2018 Mar 12; 33 (3): 495-511.e12. doi: 10.1016 / j.ccell.2018.02.002.
(2)  Salamero et al., The Lancet Haematology, 2024, 11(7): e487-e498. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00132-7
(3)  Augert et al., Sci Signal 2019 Feb 5;12(567), doi: 10.1126/scisignal.aau2922