Epigenética: Concepto y desarrollo

La epigenética es un sistema de regulación que controla la expresión de los genes sin afectar a la composición de los genes en sí mismos. La regulación de la transcripción genética ha surgido como determinante biológico clave de la producción de proteínas y la diferenciación celular, y desempeña un papel patogénico importante en cierto número de enfermedades humanas.

Esta regulación es mediada por modificaciones selectivas y reversibles del ADN y de las proteínas, especialmente las histonas, que controlan la transición conformacional entre estados transcripcionalmente activos e inactivos de la cromatina. Estas modificaciones covalentes son realizadas por enzimas, muchas de las cuales tienen alteraciones genéticas específicas que causan enfermedades humanas. La inhibición reversible de la actividad de las enzimas modificadoras de la cromatina, asociadas a enfermedades, ofrece un claro mecanismo para medicamentos basados en moléculas pequeñas como terapia personalizada en enfermedades como el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas y enfermedades neurodegenerativas.

La hipótesis del código de las histonas

En el año 2001, Jenuwein y Allis propusieron en su artículo “Translating the histone code” (Science 10;293(5532):1074-80) que el genoma está en parte regulado por modificaciones químicas en las proteínas histonas, principalmente en sus extremos no estructurados. Las histonas se asocian con el ADN para formar fibras de cromatina, que a su vez forman el cromosoma.

El concepto crítico de la hipótesis del código de las histonas es que las modificaciones de la histona sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada por medio de dominios de proteínas especializados para estos fines, en lugar de limitarse a estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan entonces para alterar la estructura de la cromatina silenciando o activando regiones enteras del cromosoma y de los genes situados allí.