Vafidemstat

Vafidemstat (ORY-2001) es un inhibidor oral de la enzima epigenética demetilasa-1 específica de lisinas (LSD1, también conocida como KDM1A), con capacidad de penetración en el sistema nervioso central.

La LSD1 juega un papel fundamental en la neurogénesis, la plasticidad neuronal, la diferenciación neuronal y la navegación axonal, y es la desmetilasa de lisinas más abundante en la corteza prefrontal.

Mediante la inhibición selectiva de LSD1, vafidemstat actúa a diferentes niveles: reduce el deterioro cognitivo, reduce la neuroinflamación, y ejerce efectos neuroprotectores (1). En modelos animales, vafidemstat mejora la memoria, reduce la agresividad, reduce la evitación social y mejora la sociabilidad. Además, vafidemstat exhibe una eficacia rápida, potente y duradera en varios modelos preclínicos de esclerosis múltiple (EM), donde reduce la neuroinflamación, modula la actividad glial, muestra neuroprotección y preserva la integridad axonal.

Vafidemstat ha sido administrado a más de 425 sujetos en múltiples ensayos clínicos de Fase I, Fase IIa y Fase IIb tanto completados como en curso. A lo largo de estos estudios, vafidemstat ha sido seguro y bien tolerado.

Oryzon ha llevado a cabo dos estudios clínicos de Fase IIa para evaluar los efectos de vafidemstat sobre la agitación-agresión asociadas a enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas: el estudio REIMAGINE en pacientes con Trastorno del Espectro Autista (TEA), Trastorno Límite de la Personalidad (TLP) y Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), y el estudio REIMAGINE-AD en pacientes agitados/agresivos con Enfermedad de Alzheimer (EA) moderada o severa. En ambos estudios se reportaron resultados clínicos positivos, mostrando una reducción de la agitación/agresión.

Otros ensayos completados de Fase IIa con vafidemstat incluyen:

  • los estudios ETHERAL y ETHERAL-US en pacientes con EA leve a moderada, donde se observó una reducción significativa del biomarcador de inflamación YKL40 tras 6 y 12 meses de tratamiento,
  • el estudio SATEEN, un estudio piloto de pequeña escala en esclerosis múltiple remitente-recurrente y secundaria progresiva, donde también se observó actividad antiinflamatoria,
  • el estudio ESCAPE, un ensayo de Fase II en pacientes graves por Covid-19, que evaluó la capacidad del fármaco para prevenir la progresión al Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo, una de las complicaciones más graves de la infección viral, y donde mostró efectos antiinflamatorios significativos en pacientes de Covid-19 graves.

Tras la finalización del estudio global, aleatorizado y doble ciego de Fase IIb PORTICO en TLP, vafidemstat avanza como un activo listo para Fase III para el tratamiento de la agitación y la agresividad en el TLP, con un ensayo clínico de Fase III en preparación (estudio PORTICO-2). En paralelo, vafidemstat se está evaluando en un ensayo clínico de Fase IIb en los síntomas negativos de la esquizofrenia (estudio EVOLUTION). Asimismo, se encuentra en preparación un ensayo clínico de Fase II para evaluar vafidemstat como tratamiento de la agresividad en trastornos del espectro autista.

Vafidemstat en medicina personalizada en trastornos psiquiátricos

Evidencias científicas recientes respaldan el papel de la inhibición de LSD1 como un enfoque de medicina de precisión en determinados trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo. En particular, estudios preclínicos han demostrado que mutaciones en genes como SetD1a y Shank3, implicados respectivamente en la esquizofrenia y en los trastornos del espectro autista, conducen a una desregulación epigenética que puede ser contrarrestada funcionalmente mediante la inhibición de LSD1.

Modelos animales con mutaciones en SetD1a, una metil transferasa de histonas que funcionalmente antagoniza la actividad desmetilasa de histonas de la LSD1, muestran defectos en la ramificación axonal y la dinámica de sinapsis y en la memoria de trabajo (2), que es similar a las alteraciones observadas en pacientes humanos con esquizofrenia portadores de mutaciones perjudiciales en este gen. El tratamiento con inhibidores de LSD1 permite la recuperación completa de estos síntomas relacionados con la esquizofrenia en ratones adultos mutantes SetD1a.

En la misma línea, modelos en roedores con mutaciones en Shank3, un gen involucrado en la transmisión post-sináptica, sufren problemas de coordinación motora, comportamientos repetitivos exacerbados y déficits en su conducta social, que recapitulan muchos síntomas mostrados por los pacientes con síndrome de Phelan-McDermid, una variedad de trastorno del espectro autista. En estos modelos Shank3 así como en modelos con hipofunción de receptores de NMDA se ha publicado que el tratamiento con inhibidores de LSD1 rescata los déficits cognitivos o de comportamiento en animales adultos.

Sobre la base de estas evidencias científicas, Oryzon estableció colaboraciones pioneras en medicina de precisión con dos la Universidad de Columbia en Nueva York y el Hospital de La Paz en Madrid, con el objetivo de caracterizar psicométricamente pacientes con mutaciones en los genes SetD1A o Shank3, respectivamente, para evaluarla viabilidad de llevar a cabo ensayos clínicos futuros con vafidemstat en estas poblaciones genéticamente definidas.

 

(1)    Maes et al, PLOS ONE 15(5): e0233468. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233468
(2)    Mukai et al, Neuron 2019 Nov 6; 104(3):471-487; doi: 10.1016/j.neuron.2019.09.014.