INFORME DE AUDITORÍA DE CUENTAS ANUALES EMITIDO POR UN AUDITOR INDEPENDIENTE

A los accionistas de Oryzon Genomics, S.A.:

Informe sobre las cuentas anuales

Hemos auditado las cuentas anuales de Oryzon Genomics, S.A. (la Sociedad), que comprenden el balance de situación a 31 de diciembre de 2021, la cuenta de pérdidas y ganancias, el estado de cambios en el patrimonio neto, el estado de flujos de efectivo y la memoria correspondientes al ejercicio terminado en dicha fecha.

En nuestra opinión, las cuentas anuales adjuntas expresan, en todos los aspectos significativos, la imagen fiel del patrimonio y de la situación financiera de la Sociedad a 31 de diciembre de 2021, así como de sus resultados y flujos de efectivo correspondientes al ejercicio terminado en dicha fecha, de conformidad con el marco normativo de información financiera que resulta de aplicación (que se identifica en la nota 2.a de la memoria) y, en particular, con los principios y criterios contables contenidos en el mismo.

Hemos llevado a cabo nuestra auditoría de conformidad con la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas vigente en España. Nuestras responsabilidades de acuerdo con dichas normas se describen más adelante en la sección Responsabilidades del auditor en relación con la auditoría de las cuentas anuales de nuestro informe.

Somos independientes de la Sociedad de conformidad con los requerimientos de ética, incluidos los de independencia, que son aplicables a nuestra auditoría de las cuentas anuales en España según lo exigido por la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas. En este sentido, no hemos prestado servicios distintos a los de la auditoría de cuentas ni han concurrido situaciones o circunstancias que, de acuerdo con lo establecido en la citada normativa reguladora, hayan afectado a la necesaria independencia de modo que se haya visto comprometida.

Consideramos que la evidencia de auditoría que hemos obtenido proporciona una base suficiente y adecuada para nuestra opinión.

Las cuestiones clave de la auditoría son aquellas cuestiones que, según nuestro juicio profesional, han sido de la mayor significatividad en nuestra auditoría de las cuentas anuales del periodo actual. Estas cuestiones han sido tratadas en el contexto de nuestra auditoría de las cuentas anuales en su conjunto, y en la formación de nuestra opinión sobre estas, y no expresamos una opinión por separado sobre esas cuestiones.

La otra información comprende exclusivamente el informe de gestión del ejercicio 2021, cuya formulación es responsabilidad de los administradores de la Sociedad y no forma parte integrante de las cuentas anuales.

Nuestra opinión de auditoría sobre las cuentas anuales no cubre el informe de gestión. Nuestra responsabilidad sobre el informe de gestión, de conformidad con lo exigido por la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas, consiste en:

a)     Comprobar únicamente que determinada información incluida en el Informe Anual de Gobierno Corporativo y el Informe Anual de Remuneraciones de los Consejeros, a los que se refiere la Ley de Auditoría de Cuentas, se han facilitado en la forma prevista en la normativa aplicable y, en caso contrario, a informar sobre ello.

b)     Evaluar e informar sobre la concordancia del resto de la información incluida en el informe de gestión con las cuentas anuales, a partir del conocimiento de la entidad obtenido en la realización de la auditoría de las citadas cuentas, así como evaluar e informar de si el contenido y presentación de esta parte del informe de gestión son conformes a la normativa que resulta de aplicación. Si, basándonos en el trabajo que hemos realizado, concluimos que existen incorrecciones materiales, estamos obligados a informar de ello.

Sobre la base del trabajo realizado, según lo descrito anteriormente, hemos comprobado que la información mencionada en el apartado a) anterior se facilita en la forma prevista en la normativa aplicable y que el resto de la información que contiene el informe de gestión concuerda con la de las cuentas anuales del ejercicio 2021 y su contenido y presentación son conformes a la normativa que resulta de aplicación.

Los administradores son responsables de formular las cuentas anuales adjuntas, de forma que expresen la imagen fiel del patrimonio, de la situación financiera y de los resultados de la Sociedad, de conformidad con el marco normativo de información financiera aplicable a la entidad en España, y del control interno que consideren necesario para permitir la preparación de cuentas anuales libres de incorrección material, debida a fraude o error.

En la preparación de las cuentas anuales, los administradores son responsables de la valoración de la capacidad de la Sociedad para continuar como empresa en funcionamiento, revelando, según corresponda, las cuestiones relacionadas con empresa en funcionamiento y utilizando el principio contable de empresa en funcionamiento excepto si los administradores tienen intención de liquidar la sociedad o de cesar sus operaciones, o bien no exista otra alternativa realista.

La comisión de auditoría y cumplimiento es responsable de la supervisión del proceso de elaboración y presentación de las cuentas anuales.

Nuestros objetivos son obtener una seguridad razonable de que las cuentas anuales en su conjunto están libres de incorrección material, debida a fraude o error, y emitir un informe de auditoría que contiene nuestra opinión.

Seguridad razonable es un alto grado de seguridad, pero no garantiza que una auditoría realizada de conformidad con la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas vigente en España siempre detecte una incorrección material cuando existe. Las incorrecciones pueden deberse a fraude o error y se consideran materiales si, individualmente o de forma agregada, puede preverse razonablemente que influyan en las decisiones económicas que los usuarios toman basándose en las cuentas anuales.

En el Anexo I de este informe de auditoría se incluye una descripción más detallada de nuestras responsabilidades en relación con la auditoría de las cuentas anuales. Esta descripción que se encuentra en las páginas 7 y 8 de este documento, es parte integrante de nuestro informe de auditoría.

Informe sobre otros requerimientos legales y reglamentarios

Hemos examinado el archivo digital del formato electrónico único europeo (FEUE) de Oryzon Genomics, S.A. del ejercicio 2021 que comprende un archivo XHTML con las cuentas anuales del ejercicio, que formará parte del informe financiero anual.

Los administradores de Oryzon Genomics, S.A. son responsables de presentar el informe financiero anual del ejercicio 2021 de conformidad con los requerimientos de formato establecidos en el Reglamento Delegado UE 2019/815, de 17 de diciembre de 2018, de la Comisión Europea (en adelante, Reglamento FEUE).

Nuestra responsabilidad consiste en examinar el archivo digital preparado por los administradores de la Sociedad, de conformidad con la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas en vigor en España. Dicha normativa exige que planifiquemos y ejecutemos nuestros procedimientos de auditoría con el fin de comprobar si el contenido de las cuentas anuales incluidas en dicho fichero se corresponde íntegramente con el de las cuentas anuales que hemos auditado, y si el formato de las mismas se ha realizado, en todos los aspectos significativos, de conformidad con los requerimientos establecidos en el Reglamento FEUE.

En nuestra opinión, el archivo digital examinado se corresponde íntegramente con las cuentas anuales auditadas, y estas se presentan, en todos sus aspectos significativos, de conformidad con los requerimientos establecidos en el Reglamento FEUE.

La opinión expresada en este informe es coherente con lo manifestado en nuestro informe adicional para la comisión de auditoría y cumplimiento de la Sociedad de fecha 3 de febrero de 2022.

La Junta General de Accionistas celebrada el 28 de junio de 2021 nos nombró como auditores por un período de 1 año, contado a partir del ejercicio finalizado el 31 de diciembre de 2020.

Con anterioridad, fuimos designados por acuerdo de la Junta General de Accionistas para el periodo de 3 años y hemos venido realizando el trabajo de auditoría de cuentas de forma ininterrumpida desde el ejercicio finalizado el 31 de diciembre de 2018.

DELOITTE, S.L.

Inscrita en el R.O.A.C. Nº S0692

(Original firmado por Javier Pont Rey, Inscrito en el R.O.A.C. Nº 20163)

4 de febrero de 2022

Anexo I de nuestro informe de auditoría

Adicionalmente a lo incluido en nuestro informe de auditoría, en este Anexo incluimos nuestras responsabilidades respecto a la auditoría de las cuentas anuales.

Como parte de una auditoría de conformidad con la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas vigente en España, aplicamos nuestro juicio profesional y mantenemos una actitud de escepticismo profesional durante toda la auditoría. También: 

Identificamos y valoramos los riesgos de incorrección material en las cuentas anuales, debida a fraude o error, diseñamos y aplicamos procedimientos de auditoría para responder a dichos riesgos y obtenemos evidencia de auditoría suficiente y adecuada para proporcionar una base para nuestra opinión. El riesgo de no detectar una incorrección material debida a fraude es más elevado que en el caso de una incorrección material debida a error, ya que el fraude puede implicar colusión, falsificación, omisiones deliberadas, manifestaciones intencionadamente erróneas, o la elusión del control interno.

Obtenemos conocimiento del control interno relevante para la auditoría con el fin de diseñar procedimientos de auditoría que sean adecuados en función de las circunstancias, y no con la finalidad de expresar una opinión sobre la eficacia del control interno de la entidad.

Evaluamos si las políticas contables aplicadas son adecuadas y la razonabilidad de las estimaciones contables y la correspondiente información revelada por los administradores.

Concluimos sobre si es adecuada la utilización, por los administradores, del principio contable de empresa en funcionamiento y, basándonos en la evidencia de auditoría obtenida, concluimos sobre si existe o no una incertidumbre material relacionada con hechos o con condiciones que pueden generar dudas significativas sobre la capacidad de la Sociedad para continuar como empresa en funcionamiento. Si concluimos que existe una incertidumbre material, se requiere que llamemos la atención en nuestro informe de auditoría sobre la correspondiente información revelada en las cuentas anuales o, si dichas revelaciones no son adecuadas, que expresemos una opinión modificada. Nuestras conclusiones se basan en la evidencia de auditoría obtenida hasta la fecha de nuestro informe de auditoría. Sin embargo, los hechos o condiciones futuros pueden ser la causa de que la Sociedad deje de ser una empresa en funcionamiento.

Evaluamos la presentación global, la estructura y el contenido de las cuentas anuales, incluida la información revelada, y si las cuentas anuales representan las transacciones y hechos subyacentes de un modo que logran expresar la imagen fiel.

Nos comunicamos con la comisión de auditoría y cumplimiento de la entidad en relación con, entre otras cuestiones, el alcance y el momento de realización de la auditoría planificados y los hallazgos significativos de la auditoría, así como cualquier deficiencia significativa del control interno que identificamos en el transcurso de la auditoría.

También proporcionamos a la comisión de auditoría y cumplimiento de la entidad una declaración de que hemos cumplido los requerimientos de ética aplicables, incluidos los de independencia, y nos hemos comunicado con la misma para informar de aquellas cuestiones que razonablemente puedan suponer una amenaza para nuestra independencia y, en su caso, de las correspondientes salvaguardas.

Entre las cuestiones que han sido objeto de comunicación a la comisión de auditoría y cumplimiento de la entidad, determinamos las que han sido de la mayor significatividad en la auditoría de las cuentas anuales del periodo actual y que son, en consecuencia, las cuestiones clave de la auditoría. 

Describimos esas cuestiones en nuestro informe de auditoría salvo que las disposiciones legales o reglamentarias prohíban revelar públicamente la cuestión.

Oryzon Genomics, S.A.

Cuentas Anuales e Informe de Gestión a 31 de diciembre de 2021

Incluye Informe de auditoría independiente de Cuentas Anuales.

Cuentas Anuales

Las Notas 1 a 23 adjuntas forman parte integrante del balance de situación a 31 de diciembre de 2021.

Las Notas 1 a 23 adjuntas forman parte integrante del balance de situación a 31 de diciembre de 2021.

Las Notas 1 a 23 adjuntas forman parte integrante de la cuenta de pérdidas y ganancias correspondiente al ejercicio

anual terminado el 31 de diciembre de 2021.

Las Notas 1 a 23 adjuntas forman parte integrante del estado de cambios en el patrimonio neto correspondiente al ejercicio anual terminado el 31 de diciembre de 2021.

Las Notas 1 a 23 adjuntas forman parte integrante del estado de flujos de efectivo correspondiente al ejercicio terminado el 31 de diciembre de 2021.

ORYZON GENOMICS, S.A.

MEMORIA A 31 DE DICIEMBRE DE 2021

1. Actividad

Oryzon Genomics, S.A. se constituyó el 2 de junio de 2000. Su domicilio social se encuentra en la calle Carrera de San Jerónimo, número 15, de Madrid. 

El objeto social, de acuerdo con los estatutos, y su actividad principal abarca las actividades descritas a continuación:

a)     El descubrimiento, desarrollo y aplicación de biomarcadores y herramientas genómicas, moleculares y genéticas para la obtención de productos de medicina personalizada o la obtención de organismos modificados de interés farmacéutico, industrial o agronómico; 

b)     La realización de análisis clínicos en los campos del diagnóstico y pronóstico en humanos o en otros organismos de interés sanitario o industrial; 

c)     La prestación de servicios de investigación científica diversos, tales como farmacológicos, químicos, biológicos, industriales, alimenticios, etc., de interés en seres humanos, animales y organismos o sistemas modelo; 

d)     El desarrollo de moléculas químicas, péptidos, proteínas o anticuerpos con aplicaciones terapéuticas en humanos y otros organismos y la investigación clínica de nuevas terapias en humanos;

e)     La fabricación en general de herramientas de software para el uso diagnóstico, de productos sanitarios de diagnóstico in vitro y de productos terapéuticos de salud humana.

f)     Las actividades enumeradas podrán ser desarrolladas por la Sociedad, total o parcialmente, de modo indirecto, mediante titularidad de acciones o participaciones en sociedades con objeto idéntico o análogo.

En fecha 14 de diciembre de 2015 se produjo la admisión a negociación de todas las acciones de la Sociedad en las Bolsas de Valores de Madrid, Barcelona, Bilbao y Valencia.

2. Bases de presentación de las cuentas anuales

a)     Marco normativo de información financiera

Las cuentas anuales, compuestas por el balance de situación, la cuenta de pérdidas y ganancias, el estado de cambios en el patrimonio neto, el estado de flujos de efectivo y la memoria compuesta por las notas 1 a 23, se han preparado a partir de los registros contables, habiéndose aplicado las disposiciones legales vigentes en materia contable, en concreto, el Plan General de Contabilidad aprobado por el Real Decreto 1514/2007, de 16 de noviembre y sus modificaciones aprobadas por el Real Decreto 1159/2010, de 17 de septiembre y por el Real Decreto 602/2016, de 2 de diciembre, y por el real decreto 01/2021, de 12 de enero, así como el Código de Comercio, la Ley de Sociedades de Capital y la demás legislación mercantil que le es aplicable, con el objeto de mostrar la imagen fiel del patrimonio, de la situación financiera, de los resultados, de los cambios en el patrimonio neto y de los flujos de efectivo correspondientes al ejercicio.

Con fecha 12 de enero de 2021, se ha publicado en el BOE el Real Decreto 01/2021, de 12 de enero, por el que se modifican el Plan General de Contabilidad aprobado por el Real Decreto 1514/2007, de 16 de noviembre; el Plan General de Contabilidad de Pequeñas y Medianas Empresas aprobado por el Real Decreto 1515/2007, de 16 de noviembre; las Normas para la Formulación de Cuentas Anuales Consolidadas aprobadas por el Real Decreto 1159/2010, de 17 de septiembre; y las Normas de Adaptación del Plan General de Contabilidad a las entidades sin fines lucrativos aprobadas por el Real Decreto 1491/2011, de 24 de octubre.

No se han producido variaciones significativas por la adaptación a las modificaciones del Plan General de Contabilidad en los Estados Financieros de la Sociedad para el ejercicio 2021, más allá de la adaptación a los nuevos criterios de clasificación de los instrumentos financieros. No ha habido impactos como consecuencia de la adaptación a los nuevos criterios de valoración.

A efectos de aplicación de las Normas Internacionales de Información Financiera (NIIF), se presentan a continuación los ajustes de reconciliación identificados a 31 de diciembre de 2021 y de 2020.

Salvo indicación de lo contrario, todas las cifras de las notas explicativas están expresadas en euros, siendo ésta la moneda funcional de la Sociedad y la moneda de presentación.

b)     Principios contables 

Las cuentas anuales se han preparado de acuerdo con los principios contables obligatorios recogidos en el PGC español. No existe ningún principio contable que, siendo significativo su efecto, se haya dejado de aplicar.

c)     Aspectos críticos de la valoración y estimación de la incertidumbre.

En la elaboración de las cuentas anuales adjuntas se han utilizado estimaciones realizadas por los administradores para valorar algunos de los activos, pasivos, ingresos, gastos y compromisos que figuran registrados en ellas. Básicamente estas estimaciones se refieren a: 

• La separación de los gastos entre investigación y desarrollo y la evaluación de las fases de los diferentes proyectos (nota 4a).

•  La vida útil de los activos intangibles y materiales (notas 4a y 4b)

•  Evaluación sobre la capacidad de recuperación de determinados activos intangibles (nota 4a)

•  Deterioro del valor del inmovilizado intangible y material (nota 4c)

• Las previsiones de ganancias fiscales futuras que hacen probable la aplicación de activos por impuestos diferidos (nota 4h) 

• El valor de las provisiones por pagos basados en instrumentos de patrimonio (nota 4l)

Estas estimaciones se han realizado sobre la base de la mejor información disponible hasta la fecha de formulación de las cuentas anuales. Cualquier acontecimiento futuro no conocido a la fecha de elaboración de estas estimaciones, podría dar lugar a modificaciones (al alza o a la baja), lo que se realizaría, en su caso, de forma prospectiva.

d)     Comparación de la información 

La cuenta de pérdidas y ganancias, el balance de situación, el estado de cambios en el patrimonio neto y el estado de flujos de efectivo correspondiente al ejercicio terminado el 31 de diciembre de 2021 se han elaborado de forma comparativa con los correspondientes al mismo período finalizado el 31 de diciembre de 2020. Asimismo, todas las notas explicativas son comparativas de acuerdo a lo considerado en la elaboración de dichas cuentas anuales.

e)     Clasificación de las partidas corrientes y no corrientes

Para la clasificación de las partidas corrientes se ha considerado el plazo máximo de un año a partir de la fecha de las presentes cuentas anuales. 

f)     Cambios en estimaciones

En la formulación de las cuentas anuales del ejercicio 2021 no se ha producido ningún cambio relevante en relación con las estimaciones significativas aplicadas en la formulación de las cuentas anuales del ejercicio 2020.

g)     Cambios de criterios contables

En la elaboración de las cuentas anuales correspondientes al ejercicio 2021, los cambios de criterio producidos, no han sido significativos en relación con los aplicados en la formulación de las cuentas anuales del ejercicio 2020.

3. Aplicación del resultado

La propuesta de aplicación de resultados del ejercicio 2021 que los administradores someterán a la aprobación de la Junta General de Accionistas es la siguiente:

El 28 de junio de 2021 la Junta General de Accionistas aprobó la aplicación del resultado del ejercicio 2020, consistente en destinar las pérdidas obtenidas de 3.399.557 euros a resultados negativos de ejercicios anteriores. 

La Sociedad no ha repartido dividendos en los últimos cinco ejercicios.

4. Normas de registro y valoración

Las principales normas de registro y valoración utilizadas para la formulación de las cuentas anuales son las siguientes:

a)     Inmovilizado intangible

Como norma general, el inmovilizado intangible se registra y se valora inicialmente por su precio de adquisición o coste de producción, minorado, posteriormente, por la correspondiente amortización acumulada y, en su caso, por las pérdidas por deterioro que haya experimentado. En particular se aplican los siguientes criterios:

a.1)     Gastos de investigación y desarrollo

Los gastos de investigación incurridos en el periodo se registran en la cuenta de pérdidas y ganancias, no activándose los que cumplen determinados requisitos establecidos en el plan general contable español, y en la resolución de 28 de mayo de 2013, del Instituto de Contabilidad y Auditoría de Cuentas, por la que se dictan las normas de registro, valoración e información a incluir en la memoria del inmovilizado intangible, siendo este el mismo criterio al recogido en las Normas Internacionales de Información Financiera para el registro de los gastos de investigación y desarrollo.

No obstante, los gastos de desarrollo del ejercicio se activarán desde el momento en que cumplan todas las condiciones siguientes:

• Existencia de un proyecto específico e individualizado que permita valorar de forma fiable el desembolso atribuible a la realización del proyecto.

Por proyecto de desarrollo deben entenderse todas aquellas actividades relativas a una molécula determinada (i.e. ORY-1001, ORY-2001, …) desarrolladas a lo largo del tiempo, que pueden llegar a conformar un activo intangible, en el que se incorporan valorados económicamente los costes de desarrollo preclínico, de desarrollo clínico (Fase I, II …), con respecto de los diferentes estudios realizados (i.e. Alice, Clepsidra …), e indicaciones a las que dicha molécula pueda ir dirigida (i.e. AML - Leucemia mieloide aguda - , SCLC - Cáncer de pulmón de célula pequeña -…).

• La asignación, imputación y distribución temporal de los costes de cada proyecto deben estar claramente establecidas.

• En todo momento deben existir motivos fundados de éxito técnico en la realización del proyecto, tanto para el caso en que la empresa tenga la intención de su explotación directa, como para el de la venta a un tercero del resultado del proyecto una vez concluido, si existe mercado.

• La rentabilidad económico-comercial del proyecto debe estar razonablemente asegurada.

• La financiación de los distintos proyectos debe estar razonablemente asegurada para completar la realización de los mismos. Además, debe estar asegurada la disponibilidad de los adecuados recursos técnicos o de otro tipo para completar el proyecto y para utilizar o vender el activo intangible.

• Debe existir una intención de completar el activo intangible en cuestión, para usarlo o venderlo.

Para ello, se aplican las métricas estándar que permiten evaluar los riesgos tecnológicos de las diferentes fases de desarrollo y establecer de forma razonable y fundada una previsión de éxito técnico y económico-comercial. Teniendo en cuenta el modelo de negocio de la Sociedad, las estimaciones se efectúan de forma separada para cada molécula.

Para la determinación de la previsión de viabilidad de éxito económico-comercial de los proyectos, cuando los proyectos de desarrollo se encuentran en fases de nominación de candidato se utilizan valoraciones internas. Cuando los proyectos de desarrollo se encuentran en fases clínicas, y se encuentran disponibles análisis de valoración de la Sociedad realizados por terceros, y estos incorporan una valoración "por partes", adjudicando un valor actual a un proyecto de desarrollo de la Sociedad, estos se utilizan alternativamente a las valoraciones internas para comparar el valor neto contable de los proyectos de desarrollo con el valor actual adjudicado en dicho análisis, por cuanto considera los flujos de efectivo y, en consecuencia, determina el importe recuperable del proyecto de desarrollo, y por ello la previsión de viabilidad de éxito económico-comercial.

Se consideran como gastos activables de desarrollo, valorados a coste de producción, todos los costes directamente atribuibles y que sean necesarios para crear, producir y preparar el activo para que pueda operar de la forma prevista incluyendo costes de personal afecto, costes de materiales consumibles y servicios utilizados directamente en los proyectos, amortizaciones del inmovilizado afecto y la parte de los costes indirectos que razonablemente afecten a las actividades del proyecto de desarrollo, siempre que respondan a una imputación racional de los mismos.

El desarrollo de una molécula se inicia en la etapa denominada "desarrollo preclínico", etapa determinante de la viabilidad de una molécula con respecto a su éxito técnico, que comprende dos partes bien diferenciadas, una fase inicial de cribado, refinamiento y selección de nuevas moléculas candidatas a fármaco, es lo que se conoce como "optimización de cabezas de serie o candidatos" que concluye con la "nominación de candidato", o momento en el que se eligen unas pocas moléculas - usualmente entre una (1) y cinco (5), ya que es habitual en la industria considerar una molécula adicional al primer candidato o "back-up"- que cumplen necesariamente con unos requisitos farmacológicos determinados, como son, entre otros, una adecuada potencia in vitro e in vivo, una selectividad satisfactoria, unas propiedades físico-químicas adecuadas para la ruta de administración buscada, una farmacocinética correcta y pruebas de la eficacia del medicamento (candidato) en animales o sistemas "in vitro", en definitiva, un buen balance entre la eficacia observada y la toxicidad detectada en esta primera etapa. 

Tras la nominación formal de un candidato se procede a la segunda etapa que consiste en caracterizar su seguridad mediante la fase conocida como "toxicología regulatoria" cuyos contenidos están tasados por la legislación y suponen un salto de inversión notable. Esta fase se realiza con empresas especializadas con instalaciones y procedimientos certificados por la FDA y la EMEA en al menos dos especies animales diferentes y constituye el requisito indispensable para obtener la autorización por parte de las entidades reguladoras para proceder a la realización de los primeros ensayos clínicos en humanos.

Con el objeto a establecer una mayor identificabilidad con respecto al momento concreto en que se produce el inicio de la fase de desarrollo, se ha establecido a partir del ejercicio económico 2020, que: "la fase de inicio de desarrollo se produce en el momento en que la sociedad define una molécula que es nominada como candidata, formalmente reconocida o ratificada por el Consejo de Administración, con el objeto de confirmar la voluntad de continuar completando y asignando recursos al nuevo activo intangible (Desarrollo) para la ejecución de la toxicología regulatoria y los procedimientos de fabricación del fármaco adecuados para su administración a seres humanos".  

Este criterio restrictivo limita a una única molécula lo que se conoce como "nominación de candidato", o momento en el que se eligen unas pocas moléculas, aumentando significativamente el grado de prudencia en la valoración del activo intangible (desarrollo), frente al principio de devengo por el que se reconocen en el ejercicio los ingresos por trabajos para el propio inmovilizado, al entenderse que esta valoración restrictiva no menoscaba la imagen fiel que deben reflejar las cuentas anuales, y que se enmarca en el grado de subjetividad al que están sometidas cuantas estimaciones y provisiones se adoptan en el marco regulatorio bajo el que se presentan las cuentas anuales.

Atendiendo al modelo de negocio de la Sociedad, se licencian a grandes corporaciones las familias de patentes de las moléculas experimentales en estadios clínicos tempranos.

A partir del momento en que se licencia, se inicia la amortización del proyecto de desarrollo en función de la vida útil estimada según las características de cada activo y su capacidad generadora de efectivo con respecto al acuerdo de licencia que corresponda.

Adicionalmente, en el caso de que existan dudas razonables sobre el éxito técnico o la rentabilidad económico-comercial del proyecto de desarrollo, es decir que la viabilidad del proyecto está comprometida, si se desestima la continuación del proyecto, o si el valor neto contable del proyecto supera su valor recuperable en cuanto a las expectativas de generación futura de ingresos, se producirá un deterioro sobre los importes registrados en el activo imputándose directamente a pérdidas del ejercicio.

a.2)     Propiedad industrial

Se valora inicialmente a coste de adquisición o de producción, incluyendo los costes de registro y formalización. Se amortiza siguiendo el método lineal, distribuyendo el coste de acuerdo con la vida útil estimada de los activos. 

a.3)     Aplicaciones informáticas

Bajo este concepto se incluyen los importes satisfechos por el acceso a la propiedad o por el derecho al uso de programas informáticos.

Los programas informáticos que cumplen los criterios de reconocimiento se activan a su coste de adquisición o elaboración. Se amortizan siguiendo el método lineal, distribuyendo el coste de acuerdo con la vida útil estimada de los activos según el porcentaje anual del 17%.

Los costes de mantenimiento de las aplicaciones informáticas se imputan a resultados del ejercicio en que se incurren.

b)     Inmovilizado material

El inmovilizado material se valora por su precio de adquisición o coste de producción, incrementado en su caso, por las actualizaciones que puedan practicarse según lo establecido por las diversas disposiciones legales, y minorado por la correspondiente amortización acumulada y las pérdidas por deterioro experimentadas.

Los impuestos indirectos que gravan los elementos del inmovilizado material sólo se incluyen en el precio de adquisición o coste de producción cuando no son recuperables directamente de la Hacienda Pública.

Los costes de ampliación, modernización o mejoras que representan un aumento de la productividad, capacidad o eficiencia, o un alargamiento de la vida útil de los bienes, se contabilizan como un mayor coste de los mismos. Los gastos de conservación y mantenimiento se cargan a la cuenta de pérdidas y ganancias del ejercicio en que se incurren. 

Los trabajos efectuados para el inmovilizado propio se reflejan en base al precio de coste de las materias primas y otras materias consumibles, los costes directamente imputables a dichos bienes, así como una proporción razonable de los costes indirectos. 

El inmovilizado material se amortiza siguiendo el método lineal, distribuyendo el coste de acuerdo con la vida útil estimada de los activos, según los siguientes porcentajes anuales:

Adicionalmente se aplican las siguientes normas particulares:

b.1) Bienes asociados a los arrendamientos operativos y otras operaciones de naturaleza similar:

Las inversiones realizadas que no sean separables de aquellos elementos utilizados mediante arrendamientos calificados como operativos, se contabilizan como inmovilizado material cuando cumplen la definición de activos.

La amortización de estas inversiones se realiza en función de su vida útil, que será la duración del contrato de arrendamiento o cesión, incluido el periodo de renovación cuando existen evidencias que soporten que la misma se vaya a producir o, cuando ésta sea inferior a la vida económica del activo.

c)     Deterioro de valor del inmovilizado intangible y material

Se produce una pérdida por deterioro del valor de un elemento del inmovilizado material o intangible cuando su valor contable supera su valor recuperable, entendido éste como el mayor importe entre su valor razonable menos los costes de venta y su valor en uso.

A estos efectos, al menos al cierre del ejercicio, se evalúa, mediante el denominado "test de deterioro" si existen indicios de que algún inmovilizado material o intangible, o en su caso alguna unidad generadora de efectivo pueda estar deteriorados, en cuyo caso se procede a estimar su importe recuperable efectuando las correspondientes correcciones valorativas.

Los valores recuperables se calculan para cada unidad generadora de efectivo, si bien en el caso de inmovilizaciones materiales, siempre que sea posible, los cálculos de deterioro se efectúan elemento a elemento, de forma individualizada. La pérdida por deterioro se registra con cargo a la cuenta de resultados del ejercicio.

Cuando una pérdida por deterioro se revierte, el importe en libros del activo o de la unidad generadora de efectivo se incrementa en la estimación revisada de su importe recuperable, pero de tal modo que el importe en libros incrementado no supere el importe en libros que se habría determinado de no haberse reconocido ninguna pérdida por deterioro en ejercicios anteriores. Dicha reversión de una pérdida por deterioro de valor se reconoce como ingreso en la cuenta de pérdidas y ganancias.

d)     Arrendamientos 

Los arrendamientos se clasifican como arrendamientos financieros siempre que de las condiciones de los mismos se deduzca que se transfieren al arrendatario sustancialmente los riesgos y beneficios inherentes a la propiedad del activo objeto del contrato. Los demás arrendamientos se clasifican como arrendamientos operativos.

Arrendamientos operativos

Los gastos derivados de los acuerdos de arrendamiento operativo se contabilizan en la cuenta de pérdidas y ganancias en el ejercicio en que se devengan.

Cualquier cobro o pago que se realiza al contratar un arrendamiento operativo se trata como un cobro o pago anticipado, que se imputa a resultados a lo largo del periodo del arrendamiento, a medida que se ceden o reciben los beneficios del activo arrendado.

e)     Instrumentos financieros

e.1)     Activos financieros

Los activos financieros se clasifican, a efectos de su valoración, en las siguientes categorías:

e.1.1)     Activos Financieros a coste amortizado

Los Activos financieros a coste amortizado son aquellos activos financieros para los que la Sociedad mantiene la inversión con el objeto de percibir flujos de efectivo derivados de la ejecución del contrato, y las condiciones contractuales del activo dan lugar a flujos de efectivo que son únicamente cobros de principal e intereses sobre el importe del principal pendiente.

Estos corresponden a créditos, por operaciones comerciales o no comerciales, originadas en la venta de bienes, entregas de efectivo o prestación de servicios, cuyos cobros son de cuantía determinada o determinable, y que no se negocian en un mercado activo. 

Se registran inicialmente al valor razonable de la contraprestación entregada más los costes de la transacción que sean directamente atribuibles. Se valoran posteriormente a su coste amortizado, registrando en la cuenta de resultados los intereses devengados en función de su tipo de interés efectivo.

No obstante lo anterior, los créditos con vencimiento no superior a un año valorados inicialmente por su valor nominal, se siguen valorando por dicho importe, salvo que se hubieran deteriorado.

En el caso de que en los activos financieros a coste amortizado existan evidencias objetivas de deterioro, se realizan correcciones valorativas que se registran en función de la diferencia entre el valor en libros y el valor actual al cierre del ejercicio de los flujos de efectivo futuros que se estima van a generar, descontados al tipo de interés efectivo calculado en el momento de su reconocimiento inicial. Estas correcciones se reconocen en la cuenta de pérdidas y ganancias.

e.1.2)     Activos Financieros a coste 

Los activos financieros a coste incluyen las siguientes inversiones: a) instrumentos de patrimonio de empresas del Grupo, multigrupo y asociadas; b) instrumentos de patrimonio cuyo valor razonable no pueda determinarse con fiabilidad, y los derivados que tengan como subyacente a estas inversiones; c) activos financieros híbridos cuyo valor razonable no pueda estimarse de manera fiable, salvo que se cumplan los requisitos para su contabilización a coste amortizado; d) aportaciones realizadas en contratos de cuentas en participación y similares; e) préstamos participativos con intereses de carácter contingente; 

Los activos financieros a coste se valoran por su coste, minorado, en su caso, por el importe acumulado de las correcciones valorativas por deterioro. Dichas correcciones se calculan como la diferencia entre su valor en libros y el importe recuperable, entendido éste como el mayor importe entre su valor razonable menos los costes de venta y el valor actual de los flujos de efectivo futuros derivados de la inversión. Salvo mejor evidencia del importe recuperable de las inversiones en instrumentos de patrimonio, se tiene en consideración el patrimonio neto de la entidad participada, corregido por las plusvalías tácitas existentes en la fecha de la valoración, netas del efecto impositivo.

e.2)     Pasivos financieros a coste amortizado:

Son pasivos financieros aquellos débitos y partidas a pagar que se han originado en la compra de bienes y servicios por operaciones de tráfico de la empresa, o también aquellos que, sin tener un origen comercial, no pueden ser considerados como instrumentos financieros derivados. 

Se valoran inicialmente al valor razonable de la contraprestación recibida, ajustada por los costes de la transacción directamente atribuibles. Con posterioridad, dichos pasivos se valoran de acuerdo con su coste amortizado, empleando para ello el tipo de interés efectivo.

No obstante lo anterior, los débitos por operaciones comerciales con vencimiento no superior a un año y que no tengan un tipo de interés contractual se valoran inicialmente por su valor nominal, siempre y cuando el efecto de no actualizar los flujos de efectivo no sea significativo.

Los débitos y partidas a pagar se valoran, con posterioridad, por su coste amortizado, empleando para ello el tipo de interés efectivo. Aquellos que, de acuerdo a lo comentado en el párrafo anterior, se valoran inicialmente por su valor nominal, continúan valorándose por dicho importe.

Los pasivos financieros se dan de baja cuando se extinguen las obligaciones que los han generado. 

e.3)     Fianzas entregadas y recibidas

La diferencia entre el valor razonable de las fianzas entregadas y recibidas y el importe desembolsado o cobrado es considerada como un pago o cobro anticipado por el arrendamiento operativo o prestación del servicio, que se imputa a la cuenta de pérdidas y ganancias durante el periodo del arrendamiento o durante el periodo en el que se preste el servicio.

Cuando se trata de fianzas, en aplicación del principio de importancia relativa, no se realiza el descuento de flujos de efectivo dado que su efecto no es significativo.

e.4)     Instrumentos de patrimonio propio

Un instrumento de patrimonio representa una participación residual en el patrimonio, una vez deducidos todos sus pasivos.

Los instrumentos de capital emitidos se registran en el patrimonio neto por el importe recibido, neto de los gastos de emisión.

Las acciones propias que se adquieren se registran por el valor de la contraprestación entregada a cambio, directamente como menor valor del patrimonio neto. Los resultados derivados de la compra, venta, emisión o amortización de los instrumentos de patrimonio propio se reconocen directamente en patrimonio neto, sin que en ningún caso se registre resultado alguno en la cuenta de pérdidas y ganancias.

f)     Existencias

Las existencias se valoran a su precio de adquisición o coste de producción, el menor. Se aplica para su valoración el método FIFO (primera entrada, primera salida) para aquellos productos que pueden ser tratados unitariamente. Para los reactivos generales, ante la imposibilidad de acometer un recuento físico y atendiendo a su importancia relativa, se ha optado por considerar que el valor de las existencias al cierre del año es equivalente al valor de las compras realizadas en los últimos quince días de los reactivos no individualizables adquiridos durante el ejercicio. Los descuentos comerciales, las rebajas obtenidas, otras partidas similares y los intereses incorporados al nominal de los débitos se deducen en la determinación del precio de adquisición.

Cuando proceda realizar la corrección valorativa se toma como medida el precio de reposición.

g)     Subvenciones, donaciones y legados recibidos 

Se registran las subvenciones, donaciones y legados recibidos según los siguientes criterios:

Subvenciones, donaciones y legados de capital no reintegrables: Se contabilizan inicialmente como ingresos directamente imputados al patrimonio neto, reconociéndose en la cuenta de pérdidas y ganancias como ingresos sobre una base sistemática y racional de forma correlacionada con los gastos derivados de la subvención, donación o legado de acuerdo con los criterios que se describen a continuación: 

-     Se imputan como ingresos del ejercicio si son concedidos para asegurar una rentabilidad mínima o compensar los déficits de explotación.

-     Si son destinadas a financiar déficits de explotación de ejercicios futuros, se imputan como ingresos de dichos ejercicios.

-     Si se conceden para financiar gastos específicos, la imputación se realiza a medida que se devenguen los gastos subvencionados.

-     Los importes monetarios recibidos sin asignación a una finalidad específica se imputan como ingresos en el ejercicio.

-     Si son concedidas para cancelar deudas, se imputan como ingresos del ejercicio en que se produzca dicha cancelación, salvo que se concedan en relación con una financiación específica, en cuyo caso la imputación se realiza en función del elemento subvencionado.

-     Si son concedidos para la adquisición de activos o existencias, se imputan a resultados en proporción a la amortización o, en su caso, cuando se produzca su enajenación, corrección valorativa por deterioro o baja en balance. 

Los préstamos a tipo de interés cero o a un tipo de interés inferior al de mercado, en virtud de ayudas o subvenciones otorgadas por entidades públicas o filantrópicas, se registran como pasivos financieros, acorde a la norma de valoración 9ª de instrumentos financieros del Plan General Contable, valorándose en el momento inicial por su valor razonable, con el registro en su caso los costes de transacción directamente en la cuenta de pérdidas y ganancias. La valoración del pasivo se registra a coste amortizado aplicando el método del tipo de interés efectivo.

El método del tipo de interés efectivo, como método de cálculo del coste amortizado implica la imputación del gasto financiero a lo largo de la vida esperada del préstamo. 

Asimismo, los préstamos con entidades públicas sin interés o con intereses inferiores al tipo de mercado, reconocen una subvención en el patrimonio neto del balance minorada por el efecto impositivo. El efecto impositivo se reconoce en el Balance en el epígrafe de pasivos por impuesto diferido. Los tipos de interés utilizados en el reconocimiento de subvenciones implícitas para los préstamos históricos anteriores a 31 de diciembre de 2017 corresponden a una tasa del 6,42%; para los prestamos correspondiente al periodo comprendido entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2018 al 2,57%, y para los préstamos concedidos entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de diciembre de 2020 al 2,35%. En el año 2021 no se han reconocido préstamos con entidades públicas sin interés o con intereses inferiores al tipo de mercado.

Atendiendo al fondo de las operaciones, el tratamiento de dichos préstamos a tipo de interés cero o inferior a mercado, ponen de manifiesto una subvención por diferencia entre el importe recibido y el valor razonable de la deuda determinada y el reconocimiento por separado del importe correspondiente a pasivos por impuestos diferidos.

Subvenciones de carácter reintegrables: Se contabilizan inicialmente como pasivos del balance y se traspasan a patrimonio neto o a cuenta de pérdidas y ganancias, según su carácter, en el momento en que dejan de ser reintegrables.

h)     Impuesto sobre beneficios

El gasto o ingreso por impuesto sobre beneficios se calcula mediante la suma del gasto o ingreso por el impuesto corriente más la parte correspondiente al gasto o ingreso por impuesto diferido.

El impuesto corriente es la cantidad que resulta de la aplicación del tipo de gravamen sobre la base imponible del ejercicio y después de aplicar las deducciones que fiscalmente son admisibles.

El gasto o ingreso por impuesto diferido se corresponde con el reconocimiento y la cancelación de los activos y pasivos por impuesto diferido. Estos incluyen las diferencias temporarias que se identifican como aquellos importes que se prevén pagaderos o recuperables derivados de las diferencias entre los importes en libros de los activos y pasivos y su valor fiscal, así como las bases imponibles negativas pendientes de compensación y los créditos por deducciones fiscales no aplicadas fiscalmente. Dichos importes se registran aplicando a la diferencia temporaria o crédito que corresponda el tipo de gravamen al que se espera recuperarlos o liquidarlos. 

Se reconocen pasivos por impuestos diferidos para todas las diferencias temporarias imponibles, excepto aquellas derivadas del reconocimiento inicial de fondos de comercio o de otros activos y pasivos en una operación que no afecta ni al resultado fiscal ni al resultado contable y no es una combinación de negocios, así como las asociadas a inversiones en empresas dependientes, asociadas y negocios conjuntos en las que la Sociedad puede controlar el momento de la reversión y es probable que no reviertan en un futuro previsible.

Por su parte, los activos por impuestos diferidos sólo se reconocen en la medida en que se considere probable que se vayan a disponer de ganancias fiscales futuras contra las que poder hacerlos efectivos, considerando que se ha cumplido el requisito de probabilidad cuando se tengan pasivos por impuestos diferidos con los que compensar, salvo que el plazo de reversión de dicho pasivo supere el establecido por la legislación fiscal.

Cuando la Sociedad toma la decisión de monetizar deducciones fiscales (cash back), disponiendo de informes motivados ex post que acreditan esos importes o se hayan sometidos éstos a la entidad pública correspondiente para su emisión, y exista una estimación razonable de que se mantendrá durante dos años el personal medio total, o el personal medio de I+D, y se estime razonable la reinversión en actividades de I+D de los importes cobrados por la monetización de estas deducciones fiscales, se reconocerán como activos por impuestos o según corresponda como hacienda pública deudora, el importe de cash back (80% de deducciones fiscales en I+D), más las Bases Imponibles Negativas (BIN) u otras deducciones fiscales no monetizadas, considerando estas dos últimas hasta como máximo el importe de los pasivos por impuestos, a no ser que exista una presunción razonable de resultados fiscales positivos para los siguientes diez ejercicios fiscales, en que su caso imperaría ese límite, si este fuese mayor.

Los activos y pasivos por impuestos diferidos, originados por operaciones con cargos o abonos directos en cuentas de patrimonio, se contabilizan también con contrapartida en patrimonio neto.

En cada cierre contable se revisan los impuestos diferidos registrados con objeto de comprobar que se mantienen vigentes, efectuándose las oportunas correcciones a los mismos. Asimismo, se evalúan los activos por impuestos diferidos no registrados en balance y éstos son objeto de reconocimiento en la medida en que pase a ser probable su recuperación con beneficios fiscales futuros.

i)     Provisiones y contingencias

Los administradores en la formulación de las cuentas anuales diferencian entre:

i.1)     Provisiones

Saldos acreedores que cubren obligaciones actuales derivadas de sucesos pasados, cuya cancelación es probable que origine una salida de recursos, pero que resultan indeterminados en cuanto a su importe y/ o momento de cancelación.

i.2)     Pasivos contingentes

Obligaciones posibles surgidas como consecuencia de sucesos pasados, cuya materialización futura está condicionada a que ocurra, o no, uno o más eventos futuros independientes de la voluntad de la Sociedad.

Las cuentas anuales recogen todas las provisiones con respecto a las cuales se estima que la probabilidad de que se tenga que atender la obligación es mayor que lo contrario, y se registran por el valor actual de la mejor estimación posible del importe necesario para cancelar o transferir a un tercero la obligación. Los pasivos contingentes no se reconocen en las cuentas anuales, sino que se informa sobre los mismos en las notas de la memoria.

Las provisiones se valoran en la fecha del cierre del periodo por el valor actual de la mejor estimación posible del importe necesario para cancelar o transferir a un tercero la obligación, registrándose los ajustes que surjan por la actualización de dichas provisiones como un gasto financiero conforme se va devengando. Cuando se trata de provisiones con vencimiento inferior o igual a un año, y el efecto financiero no es significativo, no se lleva a cabo ningún tipo de descuento.

La compensación a recibir de un tercero en el momento de liquidar la obligación no se minora del importe de la deuda sino que se reconoce como un activo, si no existen dudas de que dicho reembolso será percibido.

j)     Transacciones entre partes vinculadas

Las operaciones entre partes vinculadas, con independencia del grado de vinculación, se contabilizan de acuerdo con las normas generales, en el momento inicial por su valor razonable. Si el precio acordado en una operación difiere de su valor razonable, la diferencia se registra atendiendo a la realidad económica de la operación.

k)     Ingresos y gastos

Los ingresos y gastos se registran cuando se produce la corriente real de bienes o servicios que los mismos representan, con independencia del momento en que se produzca la corriente monetaria o financiera derivada de ellos. 

Los ingresos ordinarios procedentes de la venta de bienes y de la prestación de servicios se valoran por el importe monetario recibido o, en su caso, por el valor razonable de la contraprestación recibida, o que se espera recibir, y que salvo evidencia en contrario será el precio acordado deducido cualquier descuento, impuestos y los intereses incorporados al nominal de los créditos. Se incluirá en la valoración de los ingresos la mejor estimación de la contraprestación variable cuando no se considera altamente probable su reversión.

El reconocimiento de los ingresos se produce cuando (o a medida que) se produce la transferencia al cliente del control sobre los bienes o servicios comprometidos.

Los ingresos derivados de compromisos que se ejecutan en un momento determinado se registran en esa fecha, contabilizando como existencias los costes incurridos hasta ese momento en la producción de los bienes o servicios.

Ingresos por prestación de servicios

Los ingresos reconocidos a lo largo del tiempo, por corresponder a bienes o servicios cuyo control no se transfiere en un momento del tiempo, se valoran considerando el grado de realización de la prestación a la fecha de balance, siempre y cuando se disponga de información fiable para realizar la medición del grado de realización. En caso contrario solo se reconocerán ingresos en un importe equivalente a los costes incurridos que se espera que sean razonablemente recuperados en el futuro.

El reconocimiento total como ingresos en la cuenta de pérdidas y ganancias de up-fronts procedentes de licencias, se determina en función de si los mismos no son reembolsables en ninguna circunstancia, no tienen la consideración de crédito y no se encuentran vinculados a la existencia de obligación alguna de cumplimiento de hitos, ni otras circunstancias o costes que sean significativos.

El reconocimiento parcial como ingresos en la cuenta de pérdidas y ganancias de up-fronts procedentes de licencias, se realiza en proporción a los costes significativos en los que se vaya incurriendo, manteniendo una correlación de los ingresos con los costes, en el momento en que se vayan cumpliendo las obligaciones o hitos con los que están relacionados. 

El reconocimiento de ingresos en la cuenta de pérdidas y ganancias de milestones procedentes de licencias, respecto de ingresos no reembolsables, una vez superado el hito, y en el caso de existan costes de obligado cumplimiento pendientes de ejecución, se procede a la periodificación de los ingresos establecidos en el hito, en proporción a los costes previstos a incurrir, con respecto al total de costes previstos. Los ingresos periodificados, se registran como ingresos anticipados en el pasivo corriente del Balance (Periodificaciones a corto plazo).

l)     Pagos basados en instrumentos de patrimonio

La Sociedad reconoce, por un lado, los bienes y servicios recibidos como un activo o como un gasto, atendiendo a su naturaleza, en el momento de su obtención y, por otro, el correspondiente incremento en el patrimonio neto, si la transacción se liquida con instrumentos de patrimonio, o el correspondiente pasivo si la transacción se liquida con un importe que esté basado en el valor de los instrumentos de patrimonio. 

En el caso de transacciones que se liquiden con instrumentos de patrimonio, tanto los servicios prestados como el incremento en el patrimonio neto se valoran por el valor razonable de los instrumentos de patrimonio cedidos, referido a la fecha del acuerdo de concesión. Si por el contrario se liquidan en efectivo, los bienes y servicios recibidos y el correspondiente pasivo se reconocen al valor razonable de este último, referido a la fecha en la que se cumplen los requisitos para su reconocimiento.

Dicho valor razonable se determina por referencia al valor razonable de las acciones de la Sociedad.

Como se indica en la nota 10, cuando se produce el ejercicio de un derecho de cancelación anticipada de una ayuda reembolsable mediante su cancelación con acciones propias, la diferencia entre el coste histórico de las acciones entregadas y el valor de la ayuda cancelada se reconoce como una mayor o menor reserva en el patrimonio neto de la Sociedad.

m)     Transacciones en moneda extranjera

La conversión en moneda funcional de los créditos y débitos comerciales y otras cuentas a pagar, expresados en moneda extranjera se realiza aplicando el tipo de cambio vigente en el momento de efectuar la correspondiente operación, valorándose al cierre del periodo de acuerdo al tipo de cambio vigente en ese momento.

Las diferencias de cambio que se producen como consecuencia de la valoración al cierre del periodo de los débitos y créditos en moneda extranjera se imputan directamente a la cuenta de pérdidas y ganancias.

n)     Estado de flujos de efectivo

Ha sido elaborado utilizando el método indirecto y en el mismo se utilizan las siguientes expresiones con el significado que se indica a continuación:

• Actividades de explotación: actividades que constituyen los ingresos ordinarios, así como otras actividades que no pueden ser calificadas como de inversión o financiación.

• Actividades de inversión: actividades de adquisición, enajenación o disposición por otros medios de activos a largo plazo y otras inversiones no incluidas en el efectivo y sus equivalentes.

• Actividades de financiación: actividades que producen cambios en el tamaño y composición del patrimonio neto y de los pasivos que no forman parte de las actividades de explotación.

o) Elementos patrimoniales de naturaleza medioambiental

Se consideran activos de naturaleza medioambiental los bienes que son utilizados de forma duradera en la actividad de la Sociedad, cuya finalidad principal es la minimización del impacto medioambiental y la protección y mejora del medioambiente, incluyendo la reducción o eliminación de la contaminación futura. Se contabilizan en el epígrafe "Inmovilizado material" del balance de situación.

A estos efectos, el registro de los activos, la determinación del precio de adquisición o coste de producción y los criterios de amortización y correcciones valorativas a efectuar, se registrarán teniendo en cuenta las normas de valoración descritas en la Nota 4.b.

Los gastos medioambientales correspondientes a la gestión de los efectos medioambientales de las operaciones de la Sociedad, así como a la prevención de la contaminación de la operativa de la misma y/o tratamiento de residuos y vertidos, son imputados a la cuenta de pérdidas y ganancias en función del criterio de devengo, con independencia del momento en que se produce la corriente monetaria o financiera derivada de ellos.

p) Partidas corrientes y no corrientes

Con carácter general, se consideran activos corrientes aquellos aquivos que tengan una capacidad de liquidez no superior a un año, y aquellos otros activos cuyo vencimiento, enajenación o realización se espera que se produzca en el corto plazo desde la fecha de cierre del ejercicio, los activos financieros mantenidos para negociar, con la excepción de los derivados financieros cuyo plazo de liquidación sea superior al año y el efectivo y otros activos líquidos equivalentes. Los activos que no cumplen estos requisitos se califican como no corrientes. 

Del mismo modo, son pasivos corrientes los vinculados al ciclo normal de explotación, los pasivos financieros mantenidos para negociar, con la excepción de los derivados financieros cuyo plazo de liquidación sea superior al año y en general todas las obligaciones cuyo vencimiento o extinción se producirá en el corto plazo. En caso contrario, se clasifican como no corrientes.

5.     Inmovilizado material

Los saldos y variaciones de cada partida del balance incluida en este epígrafe son los siguientes: 

La variación de la amortización acumulada es la siguiente:

El valor neto contable del inmovilizado material es el siguiente: 

Durante los ejercicios 2021 y 2020 se han producido pérdidas correspondientes a bajas de elementos de inmovilizado por valor de 3.743 y 4.584 euros respectivamente.

El valor de los elementos del inmovilizado material que se encuentran totalmente amortizados y en uso a 31 de diciembre de 2021 y a 31 de diciembre de 2020 asciende a 1.183.334 y 1.188.726 euros, respectivamente.

A 31 de diciembre de 2021 y a 31 de diciembre de 2020 no existían compromisos relevantes de inversión de activos materiales 

A 31 de diciembre de 2021, y a 31 de diciembre de 2020 los activos se encuentran asegurados y cubiertos con respecto a contenido (incendio y prestaciones complementarias) por un valor máximo de 2.776 y 1.959 miles de euros respectivamente.

6.     Inmovilizado intangible

Los saldos y variaciones de los valores brutos son:

La variación de la amortización acumulada y deterioro es la siguiente: 

El valor neto contable del inmovilizado intangible es el siguiente:

En el ejercicio 2021, dentro del epígrafe "Otro Inmovilizado intangible", se recogen los importes correspondientes a anticipos realizados del inmovilizado intangible relativos a Desarrollo.

Durante el ejercicio 2021 y 2020 no ha habido bajas de inmovilizado intangible que hayan generado resultado alguno en la cuenta de pérdidas y ganancias. 

El valor de los elementos del inmovilizado intangible que se encuentran totalmente amortizados y en uso a 31 de diciembre de 2021 y a 31 de diciembre de 2020 ascienden a 3.318 y 3.323 miles de euros, correspondiéndose principalmente a los activos licenciados en el año 2014 a Roche de los cuales la Sociedad recuperó los derechos de explotación en enero de 2018.

1. Gastos de desarrollo

El detalle del movimiento de las líneas de desarrollo, que incluye el importe activado y las amortizaciones practicadas en el ejercicio 2021 es el siguiente:

     El detalle del movimiento de las líneas de desarrollo en el ejercicio 2020 es el siguiente:

En la formulación de las cuentas anuales correspondientes a los ejercicios 2021 y 2020, se ha mantenido el criterio de no capitalizar los gastos de investigación y se han aplicado los criterios de capitalización indicados en nota 4.a.1.

A continuación, se presentan los gastos de desarrollo reconocidos en balance a 31 de diciembre de 2021 y de 2020, por proyecto y fases a la que corresponden:

Proyectos de desarrollo a 31 de diciembre de 2021

Proyectos de desarrollo a 31 de diciembre de 2020 

Seguidamente se describen brevemente las líneas de desarrollo gestionadas por la Sociedad que se centran en desarrollo de moléculas terapéuticas para enfermedades neurodegenerativas y desarrollo de moléculas terapéuticas para enfermedades oncológicas.

2. Programa de fármacos epigenéticos contra enfermedades del Sistema Nervioso (VAFIDEMSTAT ORY-2001).

La identificación de las modificaciones epigenéticas implicadas en la regulación de la expresión génica es uno de los campos que la industria farmacéutica está explorando con intensidad para una mejor comprensión de la biología humana en su estado normal y patológico. La epigenética modula localmente la estructura tridimensional de la cromatina, afectando por tanto la transcripción de los genes en esa región del genoma. Se definen como cambios epigenéticos aquellos que no afectan a la propia secuencia del DNA (sino que operan por mecanismos complementarios como por ejemplo la metilación de DNA, modificaciones post-traduccionales de histonas y regulación de RNAs no-codificantes a una escala genómica más que gen a gen). Diversos estudios han identificado cambios en las modificaciones epigenéticas que afectan a diversos genes en vías de señalización específicas, tanto en diferentes cánceres como en enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas. Basándose en estos avances, las compañías están desarrollando fármacos contra dianas epigenéticas y ORYZON es un líder claro en el desarrollo de fármacos epigenéticos en Europa, efectuando una investigación de frontera.

Dentro de nuestra plataforma epigenética, se desarrollan diferentes enfoques y aproximaciones con el objeto de lograr moléculas terapéuticas en diferentes indicaciones. Así, dentro del programa en  SNC (Sistema Nervioso Central), buscamos demostraciones que nuestras moléculas, y particularmente nuestro fármaco candidato vafidemstat (ORY-2001), mejore los síntomas cognitivos y/o comportamentales en diversas enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Vafidemstat (ORY-2001) es un inhibidor de la Demetilasa Especifica 1 de Lisinas (LSD1) optimizado para su uso en enfermedades del sistema nervioso. Es una pequeña molécula con buenas propiedades farmacológicas, es biodisponible por vía oral y tiene una capacidad de atravesar la barrera hemato-encefálica remarcable, con un buen perfil de seguridad y selectividad.  En 2016 el estudio de Fase I de vafidemstat (ORY-2001) recibió la aprobación de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS). Este Ensayo de Fase I permitió evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de vafidemstat en 110 individuos sanos jóvenes y de edad avanzada.  

Los resultados de este estudio de Fase I fueron publicados recientemente en la revista médica internacional CNS Drugs, en un artículo titulado "First-in-human randomized trial to assess safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the KDM1A inhibitor vafidemstat". En los años sucesivos la compañía ha realizado ensayos clínicos adicionales, de Fase II, que han permitido determinar que el fármaco es seguro y bien tolerado en un total de más de 300 sujetos de diferentes perfiles de edad y estado general y con duraciones de tratamiento de hasta 2 años de duración.

La enfermedad de Alzheimer (EA). 

La compañía exploró en los años anteriores la significación de este fármaco en el contexto de la enfermedad de Alzhéimer (EA) ya que recientes investigaciones han analizado el estado de metilación del ADN en el cerebro de pacientes con EA y concluyen en la existencia de modificaciones epigenéticas asociadas a la enfermedad. 

Vafidemstat había mostrado unos resultados significativos de mejora cognitiva en los modelos murinos de Alzheimer de envejecimiento acelerado SAMP8 y en otros modelos de enfermedad neurodegenerativa como la enfermedad de Huntington (EH). Estos ratones tratados con vafidemstat mostraban una recuperación completa de sus capacidades de memoria hasta los niveles de sus congéneres normales. El tratamiento producía además cambios en la expresión génica del hipocampo con un incremento de la expresión de genes relacionados con supervivencia neuronal, plasticidad sináptica y consolidación de memoria.  También se observaba una disminución de la expresión de genes relacionados con la neuroinflamación. Además vafidemstat reducía la agresividad exacerbada de los ratones SAMP8 a niveles normales, incrementaba la sociabilidad  y reducía también la evitación social en otros modelos.

La compañía ha llevado a cabo dos ensayos clínicos en EA. El primero, ETHERAL, fue un estudio de Fase IIa aleatorizado, de doble ciego, controlado, de tres brazos paralelos, uno con placebo y dos con dosis activas, de 24 semanas de duración para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de vafidemstat en pacientes con EA en estadio leve y moderado. El estudio incorporaba múltiples objetivos secundarios, entre otros, evaluar el efecto del fármaco sobre la evolución de la memoria y sobre alteraciones del comportamiento como la agresividad, apatía y la desconexión social y también la variación de marcadores de inflamación en líquido cefalorraquídeo (LCR). 

Los datos definitivos de ETHERAL fueron presentados en la 15ª Conferencia Internacional sobre Enfermedades de Alzheimer y Parkinson y trastornos neurológicos relacionados, AD/PD-2021, en marzo de 2021. ETHERAL alcanzó su objetivo principal; los datos agregados de los 140 pacientes enrolados demostraban que vafidemstat exhibía un buen perfil de seguridad y era bien tolerado por los pacientes con EA, con muy pocos eventos de seguridad. No se observaron cambios en las escalas de memoria entre los grupos tratado y el control. Sin embargo, se observaron cambios en biomarcadores relevantes. En los datos agregados de los 140 pacientes, vafidemstat redujo significativamente los niveles de la proteína proinflamatoria YKL40 en el LCR durante el primer período de tratamiento de 6 meses, y estas reducciones en los niveles de YKL40 en el LCR se mantuvieron después de 12 meses de tratamiento en ambos brazos de tratamiento. Este resultado era consistente con investigaciones preclínicas previas ya que vafidemstat reducía notablemente los niveles cerebrales de YKL40 en modelos preclínicos de inflamación del sistema nervioso. En los pacientes con EA tratados con vafidemstat a la dosis alta, se observó también una señal de reducción en la cadena ligera del neurofilamento, un biomarcador predictivo de la progresión de la EA. No se observaron cambios significativos en otros biomarcadores de LCR. 

El segundo ensayo clínico en EA, denominado REIMAGINE-AD, estuvo centrado en la agresividad. Fue un estudio de Fase IIa para determinar el efecto de vafidemstat sobre la agresividad en pacientes con enfermedad de Alzheimer en estadio moderado o severo. En este estudio, la duración de tratamiento inicialmente prevista era de dos meses, pero siguiendo la recomendación de los investigadores clínicos se modificó posteriormente la duración inicialmente prevista de 2 meses a 6 meses con el objeto de determinar no solo el posible efecto del fármaco en la agresividad sino también en otros dominios de la enfermedad que se presentan en este estadio avanzado. Esta modificación fue aprobada por la Agencia Española del Medicamento.

La compañía presentó los datos finales de este estudio en la 15ª Conferencia Internacional sobre Enfermedades de Alzheimer y Parkinson y trastornos neurológicos relacionados, AD/PD-2021, de marzo de 2021 a través de un poster en formato electrónico titulado "REIMAGINE-AD: VAFIDEMSTAT MUESTRA EFICACIA EN LA AGITACIÓN Y AGRESIÓN RELACIONADAS CON EL ALZHEIMER DESPUÉS DE 12 MESES". Vafidemstat mostró una mejora clínica significativa en las diversas escalas clínicas de agitación/agresión después de los 6 meses de tratamiento inicialmente programados, como se informó anteriormente en la conferencia AAT-AD/PD 2020.

La esclerosis múltiple (EM). 

La EM es una enfermedad auto inmunitaria que afecta el cerebro y la médula espinal (sistema nervioso central). La EM es causada por el daño a la vaina de mielina que se produce cuando el sistema inmune destruye está cubierta. Esta vaina es la cubierta protectora que rodea las neuronas y mantiene la velocidad del estímulo nervioso necesaria para el correcto funcionamiento de las neuronas motoras.  Hay dos formas de enfermedad, la denominada remisión-recaída (RR) en la que brotes de la enfermedad son sucedidos por periodos de enfermedad inactiva, y la progresiva, mucho más agresiva. No se conoce cura para la EM hasta el momento. Sin embargo, existen tratamientos que pueden retrasar la enfermedad, especialmente la forma RR. El objetivo de los tratamientos es controlar los síntomas y mantener una calidad de vida razonable. En el modelo de Encefalitis autoinmune inducida en ratón, uno de los modelos experimentales animales clásicos en el campo de la EM, la administración de vafidemstat protege de forma notable la aparición de lesiones en los animales, abriendo la posibilidad de que este fármaco sea también eficaz en pacientes humanos. En varias ediciones de la Conferencia conjunta de ECTRIMS y ACTRIMS, las Sociedades Europea y de las Américas para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple, Oryzon presentó diversas comunicaciones en la que se mostraban resultados de eficacia preclínica de vafidemstat en modelos de EM, incluyendo experimentos comparativos con un fármaco ya aprobado y comercializado para el tratamiento de la EM, Gilenya® (Fingolimod), y se demostraba que vafidemstat actuaba más rápida y eficientemente en las etapas iniciales del ataque autoinmune. También se obtuvieron resultados similares en otros modelos murinos de EM como el modelo de encefalitis viral de Thyler.

La Sociedad llevó a cabo un estudio exploratorio de Fase IIa, llamado SATEEN, en diferentes hospitales españoles. SATEEN era un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos, de 36 semanas paralelo para evaluar la seguridad y tolerabilidad de dos dosis de vafidemstat en pacientes con esclerosis múltiple del tipo recaida-remision (EMRR) y esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP). Se reclutaron un total de dieciocho (18) pacientes, de los cuales seis (6) corresponden a la forma "progresiva-secundaria" de la enfermedad. Los datos se analizaron después de 9 y 15 meses de tratamiento, con una extensión en abierto adicional para los pacientes con EMSP. Se presentaron los resultados de este estudio clínico en el 37º Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple, ECTRIMS-2021, en una comunicación en formato póster electrónico titulada "Safety And Efficacy Data From SATEEN Trial In Multiple Sclerosis". El tratamiento con vafidemstat fue bien tolerado y no se notificaron acontecimientos adversos graves. SATEEN era un ensayo piloto, a pequeña escala que no tenía la potencia estadística necesaria para obtener datos de eficacia concluyentes. En consecuencia, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en las evaluaciones de IRM, OCT o EDSS. Sin embargo, algunos pacientes tratados con vafidemstat mostraron mejoría en uno o más indicadores clínicos. Además, se observó una prometedora actividad farmacodinámica antiinflamatoria en la mayoría de los pacientes tratados con vafidemstat en comparación con placebo. En particular, la ratio de citoquinas Th1/Th2 en plasma se modulaba con el tratamiento con vafidemstat, alcanzando significación estadística en 3 casos, incluida una clara disminución dependiente de la dosis de la ratio IFNγ/IL-4. Vafidemstat también promovía cambios en la expresión de varios marcadores solubles importantes en la patogénesis de la EM, como el BDNF1 o el EGF2, entre otros, y estas diferencias fueron en general notablemente mayores cuando se observaba un resultado clínico positivo en el paciente estudiado. Por último, en los mismos pacientes, los niveles plasmáticos de quimioquinas evaluados mediante inmunoensayos específicos (IP-10, MCP-1, RANTES) también disminuían globalmente con el tratamiento con vafidemstat en comparación con el placebo.

Agresividad y otros trastornos de la conducta

Las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas comparten en muchos casos manifestaciones o dimensiones patológicas comunes como la agresividad, la apatía, la desconexión social o la depresión. Vafidemstat ha mostrado en diversos modelos animales un potente efecto neurológico que se traduce en una fuerte reducción de la agresividad exacerbada, un incremento de la sociabilidad y una reducción de la evitación social. Otros equipos investigadores independientes que exploran diferentes modelos animales de enfermedades psiquiátricas como el autismo o la esquizofrenia (ver apartado Medicina de precisión) han mostrado efectos similares en diversos modelos animales con otros inhibidores de LSD1. 

Con estos datos la compañía decidió llevar a cabo REIMAGINE, un ensayo clínico "cesta" ("basket trial") para medir los efectos sobre la agresividad de tratamientos de corta duración con vafidemstat en pacientes de 3 indicaciones psiquiátricas diferentes (Trastorno del espectro autista (TEA), trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastorno límite de la personalidad (TLP)). REIMAGINE era un estudio de Fase IIa abierto, de un solo brazo, donde se trataron los pacientes durante dos meses más un mes de observación. El ensayo midió la agresión y el comportamiento general con escalas clínicas como NPI y CGI, así como escalas específicas de cada indicación. El estudio finalizó, con un total de 30 pacientes reclutados. La compañía presentó resultados clínicos positivos de este ensayo en TLP, TDAH y TEA en diversas conferencias internacionales durante 2019-2020, la más reciente, en el 28º Congreso Europeo de Psiquiatría, EPA-2020, donde se presentaron los datos finales del estudio, que confirmaban definitivamente los datos preliminares presentados previamente. En resumen, vafidemstat fue seguro y bien tolerado en las tres cohortes de pacientes psiquiátricos diferentes, y mostró mejoras clínicas estadísticamente significativas en las escalas utilizadas para medir los niveles de agresión y agitación. Además, la mejora estadísticamente significativa en la medición del estado psiquiátrico global (NPI), así como mejoras en escalas específicas, especialmente en TLP, sugiere que vafidemstat podría tener un efecto terapéutico más amplio en estos pacientes más allá del tratamiento de la agresión.

La compañía espera publicar los datos obtenidos en este estudio REIMAGINE en una revista científica especializada durante 2022.

A la vista de los resultados positivos obtenidos en el ensayo REIMAGINE, la sociedad se propuso llevar a cabo un estudio clínico de Fase IIb de vafidemstat en Trastorno Límite de la Personalidad (Estudio PORTICO), que recibió la aprobación de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) en noviembre de 2020. Es un ensayo de Fase IIb, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con vafidemstat en pacientes con TLP con agitación/agresividad. El ensayo tiene dos objetivos primarios independientes: reducir la agitación y agresividad de los pacientes, y la mejora global de la enfermedad. El ensayo incluye centros en Europa y EE.UU. En un principio está previsto incluir 156 pacientes, 78 en cada brazo del ensayo, y el ensayo contempla un análisis intermedio con los primeros 90 pacientes para ajustar el número definitivo de pacientes necesarios para demostrar la eficacia. Tras las diversas aprobaciones de la FDA y de las otras agencias nacionales el ensayo está activo y reclutando pacientes en España, Alemania, Bulgaria, Serbia y EE.UU.

Asimismo, la sociedad anunciaba en Junio de 2020 que recibía una financiación pública por importe de 0,7M € del Ministerio de Ciencia e Innovación dentro de la convocatoria del 2019 del programa de I+D+i "RETOS-COLABORACIÓN" para llevar a cabo un proyecto para explorar la eficacia de vafidemstat en el tratamiento de la esquizofrenia, que la compañía quería realizar en colaboración con el Grupo de Psiquiatría del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR). La compañía recibió en julio de 2021 la aprobación de la AEMPS para llevar a cabo el estudio EVOLUTION, un estudio clínico de Fase IIb, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de vafidemstat como tratamiento para los síntomas negativos y cognitivos en pacientes con esquizofrenia. El ensayo incluye múltiples criterios de valoración primarios y secundarios centrados en los síntomas negativos y positivos, así como en la cognición. El ensayo se lleva a cabo en España y planea incluir a 100 pacientes en total, 50 pacientes en cada brazo. El ensayo contempla un análisis intermedio para ajustar el número definitivo de pacientes necesarios para demostrar eficacia. La Sociedad anunció la inclusión del primer paciente en este ensayo clínico en Noviembre de 2021.

Medicina de precisión

Publicaciones recientes muestran que subpoblaciones de pacientes con enfermedades del SNC como esquizofrenia o trastorno del espectro autista que portan mutaciones específicas causantes de estas enfermedades así como pacientes con ciertas enfermedades monogénicas como el síndrome de Kabuki pueden ser objeto de una terapia dirigida ("medicina de precisión") con inhibidores de LSD1.

Así, investigadores de la Columbia University de Nueva York (EE.UU.), demostraron la implicación de LSD1 en ciertos tipos de esquizofrenia ligados a la deficiencia en un gen llamado setd1a. Usando modelos de ratón KO-inducible, inhibidores de LSD1 desarrollados por Oryzon eran capaces de revertir las malformaciones neuronales en neuronas de la corteza prefrontal restituyendo las ramificaciones axonales y recuperando el comportamiento normal y la memoria-ejecutiva (working memory) del animal.  En 2020 la Sociedad anunciaba el inicio de una colaboración en medicina de precisión en esquizofrenia con investigadores de la Universidad de Columbia en Nueva York, los Dres. Joseph Gogos, Sander Markx y Jeffrey Lieberman. La colaboración consta de dos partes, en una se profundizará en la caracterización preclínica de la posible acción terapéutica sobre setd1a  con inhibidores de LSD1. En la segunda parte se realizará una exhaustiva caracterización psicométrica funcional de individuos portadores de mutaciones en el gen setd1a . Con la información obtenida se quiere sentar las bases de un ensayo clínico posterior de psiquiatría de precisión con el inhibidor de LSD1 vafidemstat para tratar trastornos psiquiátricos asociados a deficiencias en SETD1A.

Asimismo, en Octubre de 2019 en el marco del Congreso Científico anual de la Sociedad Americana de Neurociencias (SFN) investigadores de la Universidad de Buffalo en Nueva York, reportaban que el fenotipo de ratones en los que se ha introducido una variante mutada del gen shank-3, un gen cuya mutación se ha descrito como una de las causas del síndrome autista en humanos, era revertido parcialmente por la administración de inhibidores de LSD1 de la sociedad. Estos ratones mutantes muestran una morfología neuronal anómala, una función electrofisiológica deficiente, problemas de aprendizaje, comportamiento repetitivo y agresividad. Estos síntomas fueron eliminados o reducidos con la administración de nuestras moléculas. Durante el mes de junio de 2020 la sociedad anunció el inicio de una colaboración con el Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital Universitario La Paz de Madrid en medicina de precisión con vafidemstat en pacientes con el Síndrome Phelan-McDermid (PMS, por sus siglas en inglés). Bajo esta colaboración se está llevando a cabo una caracterización de la situación funcional basal cognitiva y comportamental de pacientes de PMS con mutaciones en el gen shank-3 caracterizados previamente por INGEMM, como estudio previo para la realización de un estudio clínico con vafidemstat en estos pacientes. Los primeros pacientes han sido monitorizados para evaluar su deterioro funcional usando un conjunto de diversas escalas validadas en el campo. Estas actividades continuarán con más pacientes de PMS caracterizados genéticamente y se espera que concluyan en el 2022. En abril de 2021 la Sociedad anunció el inicio de una colaboración preclínica sobre autismo con investigadores del Centro Seaver de Investigación y Tratamiento del Autismo en la Facultad de Medicina Icahn en el Hospital Mount Sinai dirigida por el Dr. Joseph Buxbaum. Esta colaboración está explorando los efectos de vafidemstat en modelos animales desarrollados y caracterizados en el Centro Seaver para el Autismo, un centro de referencia mundial, por el equipo del Dr. Buxbaum, director del Centro.

          La literatura científica ha demostrado también que la inhibición de LSD1 puede compensar los efectos de una serie de fallos genéticos que se producen en el Síndrome de Kabuki (SK) y en otros trastornos del SNC. En el SK de tipo I, la pérdida de un alelo del gen KMT2D produce un estado de hipometilación en la cromatina de las células neuronales y un programa transcripcional aberrante. Investigadores de la Universidad Johns Hopkins, utilizando un modelo de ratón de SK con un alelo del gen kmt2d  mutado, han demostrado recientemente que el número de marcas de metilo de histonas en el hipocampo está significativamente disminuido en estos animales con SK, pero cuando se les trata con un inhibidor de LSD1, las marcas de metilo de histonas del hipocampo se recuperan hasta niveles casi normales. Es de destacar que esta normalización de las marcas de metilación de histonas en el hipocampo también se correlacionó con efectos morfológicos y funcionales. La deficiencia de neurogénesis en el hipocampo fue rescatada y los defectos de elongación y ramificación de las neuronas del hipocampo también fueron restaurados. Finalmente, la correlación a nivel morfológico tuvo también una traducción en mejoras funcionales como la recuperación de los déficits de aprendizaje visuoespacial y de memoria y el rescate de las deficiencias inmunológicas en estos animales SK kmt2d  (+/-).  

          Oryzon anunció en septiembre de 2021 que está ultimando el diseño del protocolo de un nuevo ensayo clínico con vafidemstat en SK con investigadores del Kennedy Krieger Institute en EEUU, líderes de opinión, expertos regulatorios en enfermedades raras y otros expertos. Este ensayo de Fase I/II, denominado HOPE, será un ensayo multicéntrico, multibrazo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para explorar la seguridad y la eficacia de vafidemstat para mejorar diversas deficiencias descritas en pacientes con SK. El ensayo se realizará en niños mayores de 12 años y en adultos jóvenes. La Sociedad espera iniciar este ensayo clínico en el primer semestre de 2022 en varios hospitales y centros de Estados Unidos y, posiblemente, en Europa. Teniendo en cuenta los precedentes de la FDA y la EMA en enfermedades raras y trastornos del sistema nervioso central, la Sociedad considera que, si el ensayo HOPE demostrara mejoras clínicas relevantes, podría servir potencialmente como base para una aprobación acelerada en la UE y en Estados Unidos. 

Además, la compañía anunció en el mismo mes de septiembre de 2021 que ha recibido una ayuda de un millón de dólares para apoyar este nuevo ensayo clínico HOPE. La ayuda ha sido concedida por una familia de un paciente cuyos otros esfuerzos filantrópicos incluyen la fundación de la clínica Roya Kabuki en el Hospital Infantil de Boston y la participación en la junta de la Kabuki Syndrome Foundation (KSF).

Otros Estudios de Fase II - estudio en Covid-19

Para colaborar en la lucha mundial contra la pandemia por SARS-CoV-2 (COVID-19) y dentro del compromiso de Oryzon en materia de responsabilidad social corporativa, Oryzon lanzó un ensayo clínico de vafidemstat de Fase II, llamado ESCAPE, en pacientes graves con Covid-19 para prevenir el Síndrome Agudo de Distrés Respiratorio, SDRA, aprobado por la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) a través de un procedimiento acelerado El Estudio finalizó en 2021 con un reclutamiento de 60 pacientes. 

En el mes de julio de 2021 Oryzon presentó datos preliminares del estudio ESCAPE en el 31º Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, ECCMID-2021, en una comunicación en formato póster electrónico titulada "ESCAPE trial: Preliminary data on the effect of vafidemstat treatment in the CoVID-19 induced immune response in hospitalized patients". Los datos presentados mostraban que vafidemstat fue seguro y bien tolerado en pacientes graves de CoVID-19, con solo 13 eventos adversos (EA) en 11 sujetos durante el estudio, ninguno de ellos grave. De ellos, se registraron 9 EA en el brazo de vafidemstat + tratamiento de base (SoC), todos leves y se consideraron no relacionados con el tratamiento. Respecto al control de la enfermedad, 24 pacientes (77,4%) en el grupo SoC requirieron ventilación mecánica comparado con 19 (65,5%) en el grupo tratado con vafidemstat + SoC. Un total de 6 pacientes requirieron medicación de rescate (Tocilizumab): 4 pacientes (67%) en el grupo SoC y 2 (33%) tratados con vafidemstat + SoC. Un paciente tratado con SoC falleció por morbilidad por CoVID-19 y ninguno en el grupo tratado con vafidemstat.

Los datos presentados confirman asimismo los efectos antiinflamatorios de vafidemstat en pacientes graves de CoVID-19. Vafidemstat produjo efectos significativos sobre la respuesta inmune inducida por la infección por CoVID-19, tanto en términos de poblaciones de células inmunes circulantes como de mediadores inflamatorios, incluidas citocinas y quimiocinas. En particular, se observó una clara tendencia a la disminución de los niveles plasmáticos de la mayoría de las citocinas evaluadas después de 5 días de tratamiento con vafidemstat en comparación con el efecto inmunosupresor observado en el brazo de solo SoC, alcanzándose una clara significación estadística (p <0,05) para IL-12p70, IL-17A e IFNγ. Con respecto a las quimiocinas, el tratamiento con vafidemstat produjo una tendencia hacia la elevación de RANTES, que juega un papel importante en la protección de los pacientes con CoVID-19 contra el desarrollo de enfermedad grave. También se observaron cambios en varias poblaciones relevantes de células inmunes circulantes (especialmente los linfocitos-T CD4+), revelando que vafidemstat en combinación con el tratamiento con SoC podría ayudar a controlar la activación de las células T al reducir significativamente el % de células efectoras terminales, células efectoras de memoria y células T-reguladoras, que se encuentran muy elevadas en pacientes con neumonía grave por CoVID-19.

Las diferencias entre los grupos de tratamiento en la respuesta clínica, incluidos los días de hospitalización o los parámetros respiratorios, se analizarán más adelante una vez que la base de datos esté cerrada.

3. Programa de fármacos epigenéticos contra enfermedades oncológicas (IADADEMSTAT ORY-1001)

Oryzon ha investigado el potencial de los inhibidores de LSD1 para el tratamiento de enfermedades oncológicas hematológicas y tumores sólidos, y ha financiado las diferentes aproximaciones, a través de inversiones de recursos propios, coadyuvadas en algunos casos con subvenciones públicas y préstamos a la I+D. 

Estudios y publicaciones científicas apuntan a un papel clave de LSD1 en la hematopoyesis. Se ha reportado que la inhibición de LSD1 puede ser eficaz en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), que representa el 40% de todas las leucemias del mundo occidental, y especialmente de las que presentan ciertas reordenaciones moleculares (conocidas como sub-tipo MLL debido a la implicación del gen MLL). Otros experimentos apuntan a que la inhibición de la LSD1 también podría resultar eficaz en el tratamiento de otro tipo de leucemias, como es el caso de las leucemias agudas linfoblásticas (ALL), que representa aproximadamente un cuarto de todos los tipos de cánceres que afectan a menores de 15 años.

Iadademstat (ORY-1001), candidato clínico de Oryzon para oncología, fue el primer inhibidor de LSD1 en iniciar ensayos clínicos en humanos en todo el mundo y se encuentra actualmente en Fase IIa.

La compañía llevó a cabo un estudio de Fase I/IIa con dosis múltiples ascendentes para determinar la seguridad, tolerabilidad y comportamiento farmacológico preliminar de la molécula en pacientes de leucemia aguda. En la Fase I de este estudio, en 27 pacientes, se determinó que el fármaco era seguro y bien tolerado y se observaron varias mejoras hematológicas incluso en dosis bajas, incluida una remisión completa del tipo CRi. En la Fase de expansión del estudio (Fase IIa) se trataron 14 pacientes con leucemias de tipo M6 y MLLr; en ambos casos se pudo ver fenómenos de diferenciación a nivel molecular y celular, además pudieron observarse tres casos de remisión medular parcial y 4 casos de estabilización de la enfermedad. Estos datos fueron presentados por la compañía en diciembre de 2016 en el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH-2016) y han sido recientemente publicados en un artículo científico en la revista médica internacional Journal of Clinical Oncology titulado "First-in-Human Phase I Study of Iadademstat (ORY-1001): A First-in-Class Lysine-Specific Histone Demethylase 1A Inhibitor, in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia". Este estudio es de relevancia porque las opciones de tratamiento actuales en la LMA no curan a la mayoría de los pacientes, en particular a los que no son aptos para la quimioterapia intensiva, y se requieren terapias novedosas. 

La Sociedad continua con el desarrollo clínico de la molécula en dos indicaciones, AML y SCLC.

En esta línea se solicitó y obtuvo la aprobación por las autoridades regulatorias españolas (AEMPS) para realizar un ensayo de Fase IIa (ensayo ALICE) para explorar la combinación de iadademstat con azacitidina en pacientes de AML ancianos no elegibles para la quimioterapia convencional. Se inició el reclutamiento de este ensayo en el 4T de 2018. El ensayo sigue en marcha, habiendo completado el reclutamiento de los 36 pacientes previstos. ALICE es un ensayo abierto que se realiza en España, inicialmente en 2 hospitales, ampliado con posterioridad a 8. 

La compañía ha presentado resultados preliminares del estudio ALICE en diferentes conferencias internacionales en 2019-2021, la más reciente en la Conferencia de la Sociedad Americana de Hematología, ASH-2021 en diciembre de 2021, donde se presentaron datos de 36 meses del estudio. La combinación de iadademstat con azacitidina ha mostrado un buen perfil de seguridad. La evidencia de eficacia clínica continúa siendo sólida y consistente con los datos reportados previamente, con una tasa de respuestas objetivas (ORR) del 78% (en 21 de 27 pacientes evaluables); de estos, el 62% fueron remisiones completas (13CR/CRi) y el 38% remisiones parciales (8 PR). El tiempo medio de respuesta (TTR) continúa siendo rápido, en dos ciclos (55 días). Con tasas de respuesta históricas del 28% en esta población cuando se trata solamente con azacitidina, estos resultados sugieren una fuerte sinergia entre iadademstat y azacitidina cuando se usan en combinación. La duración de las respuestas observadas es prolongada, con un 77% de CR/CRi con duraciones de más de 6 meses. La remisión más larga a fecha de corte de datos incluidos en este poster de ASH-2021 era de más de 1000 días y seguía en curso, en un paciente que continua independiente de trasfusiones y con enfermedad residual negativa.  La dosis de iadademstat recomendada para futuros estudios en combinación con azacitidina se ha definido como 90 ug/m2/d, dosis que produjo una exposición más alta y una unión a la diana LSD1 más alta y consistente que la dosis de 60 ug/m2/d. Datos preliminares sugieren que existe una correlación directa entre la calidad de la respuesta clínica y la exposición/unión a la diana de iadademstat. La dosis de 90 ug/m2/d alcanzó de forma más consistente la exposición y unión a la diana observados en los pacientes con CR/CRi en comparación con la dosis más baja, sin aumentar la gravedad de las reacciones adversas (RA). En los pacientes que recibieron iadademstat a 90 ug/m2/d, un 80% de respuestas fueron remisiones completas (CR/CRi).

En febrero de 2021 la compañía recibió la designación de medicamento huérfano para iadademstat de la Agencia Regulatoria del Medicamento de los Estados Unidos (FDA), para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), teniendo ahora la designación de medicamento huérfano para la LMA por parte de la FDA y la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

La compañía también ha llevado a cabo un ensayo de Fase IIa (ensayo CLEPSIDRA) con iadademstat en combinación con platino-etopósido en pacientes de cáncer de pulmón de célula pequeña en recaída que eran todavía elegibles para una segunda tanda de quimioterapia convencional con cisplatino. CLEPSIDRA se llevó a cabo en varios hospitales españoles e incorporaba como novedoso criterio de inclusión la presencia en el tumor de ciertos biomarcadores identificados y patentados por la compañía que se cree pueden ser indicadores de una mayor respuesta al fármaco.  

Tras realizar en 2019 una primera presentación de datos de CLEPSIDRA en la Conferencia Internacional ESMO-2019, Oryzon presentó los resultados de este estudio en el marco de la conferencia Internacional ESMO-2020, celebrada en septiembre de 2020. Los resultados presentados incluían datos de los 14 pacientes reclutados en el estudio, de los cuales 10 fueron considerados evaluables para eficacia por protocolo. La combinación de los tres fármacos, iadademstat más carboplatino-etopósido, presentó signos prometedores de eficacia clínica, con un 40% de respuestas observadas (4 remisiones parciales en 10 pacientes), y una duración media de las respuestas de 4,5 meses. Además, se detectaron 2 estabilizaciones de la enfermedad de larga duración (>4 meses), lo que configura un indicador global de 60% de beneficio clínico observado. Una de las remisiones parciales fue una respuesta de muy larga duración, con 21 ciclos de tratamiento. Este paciente mostró inicialmente un 78,7% de reducción de tumor según criterios RECIST después de 6 ciclos de tratamiento con iadademstat más carboplatino-etopósido. Desde entonces el paciente recibió 15 ciclos adicionales de tratamiento con iadademstat en monoterapia sin mostrar toxicidades y con buena tolerancia general. En este periodo de monoterapia con iadademstat la reducción de las lesiones principales y secundarias continuó, hasta alcanzar un 90% de reducción de tumor por criterios RECIST al final del ciclo 16, manteniéndose en un 90% de reducción hasta progresión en el ciclo 22. La toxicidad más prevalente en el tratamiento con la triple combinación iadademstat más carboplatino-etopósido fueron las alteraciones hematológicas (descenso de plaquetas, neutrófilos y anemia); por el contrario, la combinación no presentó toxicidad neurológica, hepática o renal. Iadademstat en solitario no produjo toxicidad hematológica ni de ningún otro tipo (0 casos de toxicidad hematológica en 6 pacientes, con más de 60 semanas monitorizadas) y fue capaz de producir una intensificación de la disminución tumoral como monoterapia. Las diferentes combinaciones y regímenes de dosificación probadas en el ensayo clínico no consiguieron minimizar la toxicidad hematológica de la combinación, lo que sugiere que el uso combinado de estos tres fármacos no es adecuado para el tratamiento de pacientes de CPCP en recaída, pero el perfil de seguridad y eficacia de iadademstat sugiere potencial para uso de iadademstat en monoterapia o en combinación con otros agentes no hematotóxicos. 

La compañía está preparando nuevos estudios clínicos de iadademstat tanto en LMA como en CPCP.

La LMA en recurrencia/refractaria (R/R) representa una necesidad médica insatisfecha muy alta, con muy pocos tratamientos aprobados. Muchos de estos pacientes se colocan en ensayos clínicos. Entre las diferentes subpoblaciones R/R, los pacientes con mutaciones FLT3 son de particular interés ya que ocurren en aprox. 30% de los casos de LMA y es un marcador de mal pronóstico con mayor riesgo de recaída, menor supervivencia libre de enfermedad, menor SG a pesar de la introducción de inhibidores de FLT3. La combinación de gilteritinib con iadademstat tiene un fuerte fundamento clínico, habiendo mostrado ambos agentes una sinergia notable en estudios preclínicos. 

Además, los perfiles de seguridad de iadademstat y gilteritinib que sugieren que no hay toxicidad superpuesta significativa o DDI y representan una propuesta de régimen oral conveniente para los pacientes. La Sociedad tienen la intención de iniciar un ensayo clínico de un solo brazo con esta combinación. Este estudio, FRIDA, será un estudio multicéntrico en abierto de fase Ib/II para investigar la eficacia y seguridad de iadademstat en combinación con gilteritinib en pacientes con LMA con mutación FLT3 que son refractarios o que han recaído después de una o dos líneas previas de tratamiento.

Con los precedentes regulatorios recientes de gilteritinib y venetoclax, el estudio FRIDA de un solo brazo podría conducir potencialmente a una aprobación acelerada (AA) siempre que se demuestre un beneficio clínico significativo en la población de pacientes con AML R/R FLT3 mut + sobre la eficacia de gilteritinib en monoterapia según lo determinado por un estudio de control sintético contemporáneo emparejado.

La compañía cree que también existe un potencial significativo para iadademstat en cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) y está considerando otras combinaciones con fármacos asociados que tienen un impacto hematológico menos pronunciado que las quimioterapias basadas en platino. Uno de los fármacos candidatos son los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI). Dos ICI se han aprobado recientemente en 1L SCLC como un complemento a las quimioterapias convencionales a base de platino. Tienen un perfil de tolerabilidad de seguridad con poca superposición con el de iadademstat anticipando una buena combinabilidad de esos dos agentes.

Existe una fuerte justificación en la literatura científica para combinar un inhibidor de LSD1 y ICIs. Diversos investigadores han mostrado que la eliminación del gen de LSD1 en células cancerosas desencadena eventos de expresión específicos que movilizan elementos retrovirales (ERV) y producen al final la activación de IF⍺ tipo1 y aumentan la inmunidad de células T antitumorales y la infiltración de estas células T en tumores poco inmunogénicos, así como evitan el agotamiento proliferativo de los precursores de los linfocitos infiltrantes de tumores. Varios grupos han demostrado en sus laboratorios que iadademstat es altamente sinérgico con la inmunoterapia antiPD1 en varios modelos de tumores. La Sociedad también ha demostrado que iadademstat muestra eficacia en monoterapia en un modelo de melanoma y sinergia con anti-PD1, incluida la capacidad de provocar penetración de tumores por linfocitos infiltrantes. En resumen, la eficacia de la inhibición de LSD1 en tumores NET sólidos como el CPCP está relacionada con mecanismos autónomos tanto celulares como no-celulares. La activación celular de la vía de señalización de NOTCH en la célula tumoral y la consiguiente represión de oncogenes dependientes como ASCL1 tiene un impacto terapéutico significativo per-se. Además, el efecto en la exaltación de la respuesta antitumoral y la vigilancia inmunitaria (modulación de la maduración de los subtipos de células T reguladoras y efectoras) que ocurre ajeno al efecto en la célula tumoral produce un efecto adicional al estimular el sistema inmunológico.

Para explorar ambos componentes, la compañía tiene la intención de ejecutar un ensayo clínico con esta combinación. STELLAR es un ensayo de Fase Ib/II, que tendrá un diseño aleatorizado en abierto con dos brazos. El primer grupo evaluará la adición de iadademstat a una dosis estable de ICI en pacientes con ED-CPCP en primera línea que hayan tenido una respuesta. Esperamos que este ensayo clínico se abra en el 2022 y trate hasta 50 pacientes en cada brazo del ensayo.

De acuerdo a los estudios y publicaciones científicas independientes, puede haber una utilidad adicional en otro tipo de cánceres como los tumores neuroendocrinos (TNE pulmonares y extrapulmonares) y otros cánceres como el de mama y otros.

En base a esto, la compañía tiene la intención de continuar evaluando oportunidades comercialmente significativas para iadademstat. Por ejemplo, creemos que iadademstat puede ser una opción de tratamiento viable para los TNE en segunda línea (2L). Se estima que a más de 12.000 personas en los Estados Unidos se les diagnostica un TNE cada año, y aproximadamente 175.000 personas viven con este diagnóstico (27% de las cuales son pacientes con CPCP). El número de personas diagnosticadas con este tipo de tumor ha ido en aumento durante años. La Sociedad planea comenzar un estudio de Fase II colaborativo con una institución hospitalaria de prestigio de los EE.UU para estudiar la terapia de combinación de iadademstat con diferentes agentes en pacientes con CPCP refractario al platino y cánceres neuroendocrinos extrapulmonares. El estudio plantea reclutar unos 100 pacientes.

Finalmente, otros inhibidores de LSD1 han sido desarrollados por otras compañías en el campo del cáncer. La Sociedad ha considerado relevante realizar una comparación de las características de los diferentes compuestos. En noviembre de 2021 la Sociedad anunció la publicación de un artículo científico en la revista científica internacional, ACS Pharmacology & Translational Science que respalda a iadademstat como el mejor en su clase en Oncología. El artículo, titulado "Comprehensive in Vitro Characterization of the LSD1 Small Molecule Inhibitor Class in Oncology", compara iadademstat con cuatro inhibidores de LSD1 en desarrollo clínico en oncología y con cinco inhibidores de LSD1 utilizados habitualmente en el ámbito académico como compuestos de prueba (tool compounds). Los resultados muestran que iadademstat es consistentemente el compuesto más potente en diversas líneas celulares tumorales, que su capacidad de unión a la diana LSD1 es superior, especialmente a bajas concentraciones, y que la disrupción de los complejos transcripcionales implicados en los programas oncogénicos es más eficaz en el caso de iadademstat.

4. Programa de fármacos epigenéticos contra nuevas terapias oncológicas y no oncológicas (ORY-3001)

Además de vafidemstat y iadademstat, Oryzon ha realizado un tercer desarrollo para determinar el potencial de otras moléculas inhibidoras de LSD1 en estadio de desarrollo avanzado, para tratamiento de alteraciones oncológicas y no oncológicas. Los avances en estas actividades han dado lugar al programa que la compañía ha denominado ORY-3001, un inhibidor selectivo de LSD1. 

Durante 2017, en colaboración con el laboratorio del Dr. Donald Lavelle de la Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois (Chicago EE. UU.), se realizaron investigaciones sobre el posible uso clínico de ORY-3001. La compañía presentó datos preclínicos preliminares de eficacia de ORY-3001 en el 59º Congreso y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (American Society of Hematology, ASH) que se celebró en diciembre 2017 en Atlanta (Georgia, EE. UU.), en una comunicación titulada "La administración oral del inhibidor de LSD1 OGS1335 aumenta la hemoglobina fetal en ratones transgénicos humanizados de la enfermedad anemia falciforme y en primates babuinos". La anemia falciforme es una enfermedad genética en la que el gen de la hemoglobina adulta es defectuoso y se producen glóbulos rojos con forma anormal. Las células tienen forma de una hoz y funcionan peor, lo que provoca anemia, y atascan los vasos sanguíneos produciendo microinfartos. Eso provoca falta de oxígeno en los tejidos que produce crisis inflamatorias, dolor agudo y lesiones orgánicas. 

La inhibición de LSD1 produce la desinhibición de los genes de la hemoglobina fetal que no están mutados y pueden remplazar la función de los genes adultos defectuosos, mejorando el cuadro general. La administración oral de ORY-3001 aumenta hasta 10 veces la hemoglobina fetal en ratones transgénicos humanizados de la enfermedad anemia falciforme e incrementa los niveles de reticulocitos fetales (-F) hasta un 300% lo que sirve para compensar la anemia. El incremento de Reticulocitos-F en primates babuinos es aún mayor de hasta 8 veces sobre los niveles iniciales. Estos y otros datos disponibles confirman que la inhibición de LSD1 con las moléculas de Oryzon es una alternativa prometedora para el tratamiento de la Anemia falciforme. A pesar de los prometedores datos obtenidos en esta colaboración, la compañía no ha manifestado de forma oficial su decisión de en qué indicación se desarrollará clínicamente esta molécula, más allá de que será una enfermedad no oncológica.

En este sentido, durante 2021 se han realizado avances en determinar el papel de LSD1 y su inhibición con ORY-3001 en la respuesta inflamatoria, lo que abre el abanico de posibles indicaciones no oncológicas para esta molécula. También se ha trabajado en aspectos relacionados con la caracterización química de este compuesto para su potencial uso en formulaciones no sólidas.

5. Costes relacionados con la solicitud de patentes

En los costes de desarrollo se incluyen los costes relacionados con la solicitud o licencia de patentes. La cartera de patentes vigente a 31 de diciembre de 2021 es la siguiente:

Cartera de patentes correspondiente al proyecto de desarrollo Epigenético oncológico nuevas terapias (ORY-1001)

Cartera de patentes correspondiente al proyecto de desarrollo Epigenético neurodegenerativos (ORY-2001)

Cartera de patentes correspondiente al proyecto de Desarrollo Epigenético nuevas terapias (ORY-3001)

Cartera de patentes (Otras) de las que no se han reconocido intangibles en balance al no corresponder a proyectos de desarrollo

(*) La fecha de vencimiento indica la duración inicial, que es de 20 años desde la fecha de solicitud de la PCT correspondiente y es la duración mínima que tendrá dicha patente. Excepcionalmente en USA en ciertos casos podrían existir duraciones inferiores. No se incluyen aquí posibles extensiones de patente vía extensiones de patentes farmacéuticas (que existen en la UE, EEUU, Japón y otros países, con una duración máxima de la extensión de 5 años) ni cualquier otro tipo de extensiones de la patente que puedan existir, por ej por retrasos durante la tramitación por parte de la oficina de patentes (PTA en EEUU y otros países)

7.     Arrendamientos y otras operaciones de naturaleza similar

Arrendamiento operativo

Durante los ejercicios 2021 y 2020 se devengaron gastos por arrendamiento del edificio de laboratorios y oficinas sito en Cornellá de Llobregat, calle Sant Ferran 74, por importe de 144 y 143 miles de euros respectivamente. No existen cláusulas de permanencia por haber expirado al haberse alcanzado el plazo establecido contractualmente.

8.     Inversiones financieras a largo plazo y corto plazo

Los activos financieros salvo inversiones en el patrimonio de empresas del grupo, multigrupo y asociadas, clasifican en base a las siguientes categorías:

 ^(*) Corresponde a fianzas depositadas

^(*) Incluye el saldo en tesorería

^(*) Incluye el saldo en tesorería

9.     Deudores comerciales y otras cuentas a cobrar

El detalle del epígrafe del balance de "Deudores comerciales y otras cuentas a cobrar" es el siguiente:

10.     Fondos propios

1. Capital escriturado

El capital escriturado al 31 de diciembre de 2021 asciende a 2.653.144,55 euros, representado por 53.062.891 acciones de 0,05 euros de valor nominal cada una, todas ellas de la misma clase, totalmente suscritas y desembolsadas, confiriendo los mismos derechos a sus tenedores, que se encuentra admitidas a cotización siendo su valor de cotización a dicha fecha de 2,70 euros/acción (3,50 euros/acción a 31 de diciembre de 2020). 

El 26 de junio de 2020 realizó de un aumento de capital en la suma de 363.650,00 euros y una prima de emisión total de 19.637.100,00 euros, mediante la emisión y puesta en circulación de 7.273.000 acciones de la única serie existente de 0,05 euros de valor nominal cada una, representadas por medio de anotaciones en cuenta y con los mismos derechos que las acciones anteriores emitidas. Con fecha 29 de junio de 2020 fue inscrita ante el Registro Mercantil de Madrid la escritura de ampliación de capital.

A 31 de diciembre de 2021, y a 31 de diciembre de 2020 no existe ningún accionista que cuente con una participación igual o superior al 10% del capital social.

De conformidad con lo establecido en el artículo 297.1.b) de la Ley de Sociedades de Capital, con fecha 4 de abril de 2018 la Junta de Accionistas acordó delegar en el Consejo de Administración de la Sociedad (i) la facultad de aumentar, en una o varias veces, el capital social de la Sociedad en un importe máximo de hasta el 50% del capital suscrito y desembolsado a la fecha de dicha autorización. La ampliación o ampliaciones de capital que, en su caso, se acuerden, deberán realizarse dentro de un plazo máximo de cinco años a contar desde la fecha de la adopción del acuerdo; y (ii) la facultad de emitir, en una o varias veces, valores de renta fija, simples, convertibles y/o canjeables por acciones, incluyendo warrants, así como pagarés y participaciones preferentes o instrumentos de deuda de análoga naturaleza, por un máximo agregado de la emisión o emisiones de valores que se acuerden de 100.000.000 euros y por un plazo máximo de cinco años.

Los gastos de ampliación de capital se imputan directamente al patrimonio neto, a reservas de libre disposición, concretamente en la partida de reservas voluntarias, al corresponder a gastos de emisión de instrumentos de patrimonio. Los gastos asociados a la ampliación de capital realizada en el año 2020 ascendieron a 2.055 miles de euros, y correspondían básicamente a comisiones de colocación, asesoría jurídica, financiera y road show. 

2. Reserva legal

De acuerdo con el Texto Refundido de la Ley de Sociedades de Capital, debe destinarse una cifra igual al 10% del beneficio del ejercicio a la reserva legal hasta que ésta alcance, al menos, el 20% del capital social. La reserva legal podrá utilizarse para aumentar el capital en la parte de su saldo que exceda del 10% del capital ya aumentado.

Salvo para la finalidad mencionada anteriormente, y mientras no supere el 20% del capital social, esta reserva sólo podrá destinarse a la compensación de pérdidas y siempre que no existan otras reservas disponibles suficientes para este fin.

A 31 de diciembre de 2021 y 31 de diciembre de 2020 esta reserva todavía no se encuentra totalmente dotada.

3. Limitaciones para la distribución de dividendos

Son de aplicación a Oryzon Genomics S.A., las limitaciones legales para la distribución de dividendos establecidas en la Ley de Sociedades de Capital y aquellas otras de carácter especial le sean o pudiesen ser de aplicación. 

4. Acciones propias 

Las acciones propias a 31 de diciembre de 2021 y a 31 de diciembre de 2020 son las siguientes:

Estas acciones se mantienen en régimen de autocartera en virtud de la autorización de la Junta General Ordinaria de Accionistas celebrada el 15 de junio de 2006, de la Junta General Ordinaria de Accionistas celebrada el 29 de junio de 2009, y de la Junta General Extraordinaria de Accionistas celebrada el 18 de septiembre de 2014. 

5. Prima de emisión

Es de libre distribución siempre que se cumpla con los requisitos legales establecidos en la Ley de Sociedades de Capital.

Con fecha 2 de septiembre de 2020, la Junta General Extraordinaria de Accionistas aprobó la aplicación de la reserva por prima de emisión a compensar resultados negativos de ejercicios anteriores y otras reservas.

11.     Deudas a largo plazo y a corto plazo

Las deudas a largo y corto plazo se clasifican en base a las siguientes categorías:

(*) Corresponde a préstamos a tipo de interés de mercado.

(**) Corresponden a préstamos subvencionados concedidos por entidades públicas para el desarrollo de diversos proyectos de investigación y desarrollo. Dichos préstamos no devengan interés o en su caso el tipo máximo correspondería al 1%, si bien dichos pasivos se valoran de acuerdo con su coste amortizado, empleando para ello el tipo de interés efectivo. Adicionalmente en este epígrafe a corto plazo se incluyen las retenciones practicadas a modo de garantía a las empresas que participan en consorcios para la solicitud de subvenciones, en las que la Sociedad hace de coordinador. El saldo a 31 de diciembre de 2021 y a 31 de diciembre de 2020 por este concepto asciende a 139.419 euros, en ambos ejercicios.

El detalle de los saldos correspondientes a derivados y otros, se desglosa en las partidas correspondientes a préstamos subvencionados y fianzas recibidas. Sus importes a 31 de diciembre de 2021 y a 31 de diciembre de 2020 han sido los siguientes: