INFORME DE AUDITORÍA DE CUENTAS ANUALES EMITIDO POR UN AUDITOR INDEPENDIENTE

A los accionistas de Oryzon Genomics, S.A.:

Informe sobre las cuentas anuales

Hemos auditado las cuentas anuales de Oryzon Genomics, S.A. (la Sociedad), que comprenden el balance de situación a 31 de diciembre de 2020, la cuenta de pérdidas y ganancias, el estado de cambios en el patrimonio neto, el estado de flujos de efectivo y la memoria correspondientes al ejercicio terminado en dicha fecha.

En nuestra opinión, las cuentas anuales adjuntas expresan, en todos los aspectos significativos, la imagen fiel del patrimonio y de la situación financiera de la Sociedad a 31 de diciembre de 2020, así como de sus resultados y flujos de efectivo correspondientes al ejercicio terminado en dicha fecha, de conformidad con el marco normativo de información financiera que resulta de aplicación (que se identifica en la nota 2.a de la memoria) y, en particular, con los principios y criterios contables contenidos en el mismo.

Hemos llevado a cabo nuestra auditoría de conformidad con la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas vigente en España. Nuestras responsabilidades de acuerdo con dichas normas se describen más adelante en la sección Responsabilidades del auditor en relación con la auditoría de las cuentas anuales de nuestro informe.

Somos independientes de la Sociedad de conformidad con los requerimientos de ética, incluidos los de independencia, que son aplicables a nuestra auditoría de las cuentas anuales en España según lo exigido por la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas. En este sentido, no hemos prestado servicios distintos a los de la auditoría de cuentas ni han concurrido situaciones o circunstancias que, de acuerdo con lo establecido en la citada normativa reguladora, hayan afectado a la necesaria independencia de modo que se haya visto comprometida.

Consideramos que la evidencia de auditoría que hemos obtenido proporciona una base suficiente y adecuada para nuestra opinión.

Las cuestiones clave de la auditoría son aquellas cuestiones que, según nuestro juicio profesional, han sido de la mayor significatividad en nuestra auditoría de las cuentas anuales del periodo actual. Estas cuestiones han sido tratadas en el contexto de nuestra auditoría de las cuentas anuales en su conjunto, y en la formación de nuestra opinión sobre estas, y no expresamos una opinión por separado sobre esas cuestiones.

La otra información comprende exclusivamente el informe de gestión del ejercicio 2020, cuya formulación es responsabilidad de los administradores de la Sociedad y no forma parte integrante de las cuentas anuales.

Nuestra opinión de auditoría sobre las cuentas anuales no cubre el informe de gestión. Nuestra responsabilidad sobre el informe de gestión, de conformidad con lo exigido por la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas, consiste en:

a)     Comprobar únicamente que determinada información incluida en el Informe Anual de Gobierno Corporativo, a la que se refiere la Ley de Auditoría de Cuentas, se ha facilitado en la forma prevista en la normativa aplicable y, en caso contrario, a informar sobre ello.

b)     Evaluar e informar sobre la concordancia del resto de la información incluida en el informe de gestión con las cuentas anuales, a partir del conocimiento de la entidad obtenido en la realización de la auditoría de las citadas cuentas, así como evaluar e informar de si el contenido y presentación de esta parte del informe de gestión son conformes a la normativa que resulta de aplicación. Si, basándonos en el trabajo que hemos realizado, concluimos que existen incorrecciones materiales, estamos obligados a informar de ello.

Sobre la base del trabajo realizado, según lo descrito anteriormente, hemos comprobado que la información mencionada en el apartado a) anterior se facilita en la forma prevista en la normativa aplicable y que el resto de la información que contiene el informe de gestión concuerda con la de las cuentas anuales del ejercicio 2020 y su contenido y presentación son conformes a la normativa que resulta de aplicación.

Los administradores son responsables de formular las cuentas anuales adjuntas, de forma que expresen la imagen fiel del patrimonio, de la situación financiera y de los resultados de la Sociedad, de conformidad con el marco normativo de información financiera aplicable a la entidad en España, y del control interno que consideren necesario para permitir la preparación de cuentas anuales libres de incorrección material, debida a fraude o error.

En la preparación de las cuentas anuales, los administradores son responsables de la valoración de la capacidad de la Sociedad para continuar como empresa en funcionamiento, revelando, según corresponda, las cuestiones relacionadas con empresa en funcionamiento y utilizando el principio contable de empresa en funcionamiento excepto si los administradores tienen intención de liquidar la sociedad o de cesar sus operaciones, o bien no exista otra alternativa realista.

La comisión de auditoría y cumplimiento es responsable de la supervisión del proceso de elaboración y presentación de las cuentas anuales.

Nuestros objetivos son obtener una seguridad razonable de que las cuentas anuales en su conjunto están libres de incorrección material, debida a fraude o error, y emitir un informe de auditoría que contiene nuestra opinión.

Seguridad razonable es un alto grado de seguridad, pero no garantiza que una auditoría realizada de conformidad con la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas vigente en España siempre detecte una incorrección material cuando existe. Las incorrecciones pueden deberse a fraude o error y se consideran materiales si, individualmente o de forma agregada, puede preverse razonablemente que influyan en las decisiones económicas que los usuarios toman basándose en las cuentas anuales.

En el Anexo I de este informe de auditoría se incluye una descripción más detallada de nuestras responsabilidades en relación con la auditoría de las cuentas anuales. Esta descripción, que se encuentra en las páginas 7 y 8 de este documento, es parte integrante de nuestro informe de auditoría.

Informe sobre otros requerimientos legales y reglamentarios

Hemos examinado el archivo digital del formato electrónico único europeo (FEUE) de Oryzon Genomics, S.A. del ejercicio 2020 que comprende un archivo XHTML con las cuentas anuales del ejercicio, que formará parte del informe financiero anual.

Los administradores de Oryzon Genomics, S.A. son responsables de presentar el informe financiero anual del ejercicio 2020 de conformidad con los requerimientos de formato establecidos en el Reglamento Delegado UE 2019/815, de 17 de diciembre de 2018, de la Comisión Europea (en adelante, Reglamento FEUE).

Nuestra responsabilidad consiste en examinar el archivo digital preparado por los administradores de la Sociedad, de conformidad con la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas en vigor en España. Dicha normativa exige que planifiquemos y ejecutemos nuestros procedimientos de auditoría con el fin de comprobar si el contenido de las cuentas anuales incluidas en dicho fichero se corresponde íntegramente con el de las cuentas anuales que hemos auditado, y si el formato de las mismas se ha realizado, en todos los aspectos significativos, de conformidad con los requerimientos establecidos en el Reglamento FEUE.

En nuestra opinión, el archivo digital examinado se corresponde íntegramente con las cuentas anuales auditadas, y estas se presentan, en todos sus aspectos significativos, de conformidad con los requerimientos establecidos en el Reglamento FEUE.

La opinión expresada en este informe es coherente con lo manifestado en nuestro informe adicional para la comisión de auditoría y cumplimiento de la Sociedad de fecha 22 de febrero de 2021.

La Junta General de Accionistas celebrada el 4 de abril de 2018 nos nombró como auditores por un período de 3 años, contados a partir del ejercicio finalizado el 31 de diciembre de 2017.

DELOITTE, S.L.

Inscrita en el R.O.A.C. Nº S0692

(Original firmado por Javier Pont Rey, Inscrito en el R.O.A.C. Nº 20163)

22 de febrero de 2021

Anexo I de nuestro informe de auditoría

Adicionalmente a lo incluido en nuestro informe de auditoría, en este Anexo incluimos nuestras responsabilidades respecto a la auditoría de las cuentas anuales.

Como parte de una auditoría de conformidad con la normativa reguladora de la actividad de auditoría de cuentas vigente en España, aplicamos nuestro juicio profesional y mantenemos una actitud de escepticismo profesional durante toda la auditoría. También: 

Identificamos y valoramos los riesgos de incorrección material en las cuentas anuales, debida a fraude o error, diseñamos y aplicamos procedimientos de auditoría para responder a dichos riesgos y obtenemos evidencia de auditoría suficiente y adecuada para proporcionar una base para nuestra opinión. El riesgo de no detectar una incorrección material debida a fraude es más elevado que en el caso de una incorrección material debida a error, ya que el fraude puede implicar colusión, falsificación, omisiones deliberadas, manifestaciones intencionadamente erróneas, o la elusión del control interno.

Obtenemos conocimiento del control interno relevante para la auditoría con el fin de diseñar procedimientos de auditoría que sean adecuados en función de las circunstancias, y no con la finalidad de expresar una opinión sobre la eficacia del control interno de la entidad.

Evaluamos si las políticas contables aplicadas son adecuadas y la razonabilidad de las estimaciones contables y la correspondiente información revelada por los administradores.

Concluimos sobre si es adecuada la utilización, por los administradores, del principio contable de empresa en funcionamiento y, basándonos en la evidencia de auditoría obtenida, concluimos sobre si existe o no una incertidumbre material relacionada con hechos o con condiciones que pueden generar dudas significativas sobre la capacidad de la Sociedad para continuar como empresa en funcionamiento. Si concluimos que existe una incertidumbre material, se requiere que llamemos la atención en nuestro informe de auditoría sobre la correspondiente información revelada en las cuentas anuales o, si dichas revelaciones no son adecuadas, que expresemos una opinión modificada. Nuestras conclusiones se basan en la evidencia de auditoría obtenida hasta la fecha de nuestro informe de auditoría. Sin embargo, los hechos o condiciones futuros pueden ser la causa de que la Sociedad deje de ser una empresa en funcionamiento.

Evaluamos la presentación global, la estructura y el contenido de las cuentas anuales, incluida la información revelada, y si las cuentas anuales representan las transacciones y hechos subyacentes de un modo que logran expresar la imagen fiel.

Nos comunicamos con la comisión de auditoría y cumplimiento de la entidad en relación con, entre otras cuestiones, el alcance y el momento de realización de la auditoría planificados y los hallazgos significativos de la auditoría, así como cualquier deficiencia significativa del control interno que identificamos en el transcurso de la auditoría.

También proporcionamos a la comisión de auditoría y cumplimiento de la entidad una declaración de que hemos cumplido los requerimientos de ética aplicables, incluidos los de independencia, y nos hemos comunicado con la misma para informar de aquellas cuestiones que razonablemente puedan suponer una amenaza para nuestra independencia y, en su caso, de las correspondientes salvaguardas.

Entre las cuestiones que han sido objeto de comunicación a la comisión de auditoría y cumplimiento de la entidad, determinamos las que han sido de la mayor significatividad en la auditoría de las cuentas anuales del periodo actual y que son, en consecuencia, las cuestiones clave de la auditoría. 

Describimos esas cuestiones en nuestro informe de auditoría salvo que las disposiciones legales o reglamentarias prohíban revelar públicamente la cuestión.

Oryzon Genomics, S.A.

Cuentas Anuales e Informe de Gestión a 31 de diciembre de 2020

Incluye Informe de auditoría independiente de Cuentas Anuales.

Cuentas Anuales

Las Notas 1 a 24 adjuntas forman parte integrante del balance de situación a 31 de diciembre de 2020.

Las Notas 1 a 24 adjuntas forman parte integrante del balance de situación a 31 de diciembre de 2020.

Las Notas 1 a 24 adjuntas forman parte integrante de la cuenta de pérdidas y ganancias correspondiente al ejercicio

anual terminado el 31 de diciembre de 2020.

Las Notas 1 a 24 adjuntas forman parte integrante del estado de cambios en el patrimonio neto correspondiente al ejercicio anual terminado el 31 de diciembre de 202

Las Notas 1 a 24 adjuntas forman parte integrante del estado de flujos de efectivo correspondiente al ejercicio terminado el 31 de diciembre de 2020.

ORYZON GENOMICS, S.A.

MEMORIA A 31 DE DICIEMBRE DE 2020

1. Actividad

Oryzon Genomics, S.A. se constituyó el 2 de junio de 2000. Su domicilio social se encuentra en la calle Carrera de San Jerónimo, número 15, de Madrid. 

El objeto social, de acuerdo con los estatutos, y su actividad principal abarca las actividades descritas a continuación:

a)     El descubrimiento, desarrollo y aplicación de biomarcadores y herramientas genómicas, moleculares y genéticas para la obtención de productos de medicina personalizada o la obtención de organismos modificados de interés farmacéutico, industrial o agronómico; 

b)     La realización de análisis clínicos en los campos del diagnóstico y pronóstico en humanos o en otros organismos de interés sanitario o industrial; 

c)     La prestación de servicios de investigación científica diversos, tales como farmacológicos, químicos, biológicos, industriales, alimenticios, etc., de interés en seres humanos, animales y organismos o sistemas modelo; 

d)     El desarrollo de moléculas químicas, péptidos, proteínas o anticuerpos con aplicaciones terapéuticas en humanos y otros organismos y la investigación clínica de nuevas terapias en humanos;

e)     La fabricación en general de herramientas de software para el uso diagnóstico, de productos sanitarios de diagnóstico in vitro y de productos terapéuticos de salud humana.

f)     Las actividades enumeradas podrán ser desarrolladas por la Sociedad, total o parcialmente, de modo indirecto, mediante titularidad de acciones o participaciones en sociedades con objeto idéntico o análogo.

En fecha 14 de diciembre de 2015 se produjo la admisión a negociación de todas las acciones de la Sociedad en las Bolsas de Valores de Madrid, Barcelona, Bilbao y Valencia.

2. Bases de presentación de las cuentas anuales

a)     Marco normativo de información financiera

Las cuentas anuales, compuestas por el balance de situación, la cuenta de pérdidas y ganancias, el estado de cambios en el patrimonio neto, el estado de flujos de efectivo y la memoria compuesta por las notas 1 a 24, se han preparado a partir de los registros contables, habiéndose aplicado las disposiciones legales vigentes en materia contable, en concreto, el Plan General de Contabilidad aprobado por el Real Decreto 1514/2007, de 16 de noviembre y sus modificaciones aprobadas por el Real Decreto 1159/2010, de 17 de septiembre y por el Real Decreto 602/2016, de 2 de diciembre, así como el Código de Comercio, la Ley de Sociedades de Capital y la demás legislación mercantil que le es aplicable, con el objeto de mostrar la imagen fiel del patrimonio, de la situación financiera, de los resultados, de los cambios en el patrimonio neto y de los flujos de efectivo correspondientes al ejercicio.

A efectos de aplicación de las Normas Internacionales de Información Financiera (NIIF), se presentan a continuación los ajustes de reconciliación identificados a 31 de diciembre de 2020 y de 2019.

Salvo indicación de lo contrario, todas las cifras de las notas explicativas están expresadas en euros, siendo ésta la moneda funcional de la Sociedad y la moneda de presentación.

b)     Principios contables 

Las cuentas anuales se han preparado de acuerdo con los principios contables obligatorios recogidos en el PGC español. No existe ningún principio contable que, siendo significativo su efecto, se haya dejado de aplicar.

c)     Aspectos críticos de la valoración y estimación de la incertidumbre.

En la elaboración de las cuentas anuales adjuntas se han utilizado estimaciones realizadas por los administradores para valorar algunos de los activos, pasivos, ingresos, gastos y compromisos que figuran registrados en ellas. Básicamente estas estimaciones se refieren a: 

• La separación de los gastos entre investigación y desarrollo y la evaluación de las fases de los diferentes proyectos (nota 4a).

•  La vida útil de los activos intangibles y materiales (notas 4a y 4b)

•  Evaluación sobre la capacidad de recuperación de determinados activos intangibles (nota 4a)

•  Deterioro del valor del inmovilizado intangible y material (nota 4c)

• Las previsiones de ganancias fiscales futuras que hacen probable la aplicación de activos por impuestos diferidos (nota 4h)

Estas estimaciones se han realizado sobre la base de la mejor información disponible hasta la fecha de formulación de las cuentas anuales. Cualquier acontecimiento futuro no conocido a la fecha de elaboración de estas estimaciones, podría dar lugar a modificaciones (al alza o a la baja), lo que se realizaría, en su caso, de forma prospectiva.

d)     Comparación de la información 

La cuenta de pérdidas y ganancias, el balance de situación, el estado de cambios en el patrimonio neto y el estado de flujos de efectivo correspondiente al ejercicio terminado el 31 de diciembre de 2020 se han elaborado de forma comparativa con los correspondientes al mismo período finalizado el 31 de diciembre de 2019. Asimismo, todas las notas explicativas son comparativas de acuerdo a lo considerado en la elaboración de dichas cuentas anuales.

e)     Clasificación de las partidas corrientes y no corrientes

Para la clasificación de las partidas corrientes se ha considerado el plazo máximo de un año a partir de la fecha de las presentes cuentas anuales. 

f)     Cambios en estimaciones

En la formulación de las cuentas anuales del ejercicio 2020 no se ha producido ningún cambio relevante en relación con las estimaciones significativas aplicadas en la formulación de las cuentas anuales del ejercicio 2019.

g)     Cambios de criterios contables

En la elaboración de las cuentas anuales correspondientes al ejercicio 2020, los cambios de criterio producidos, no han sido significativos en relación con los aplicados en la formulación de las cuentas anuales del ejercicio 2019.

3. Aplicación del resultado

La propuesta de aplicación de resultados del ejercicio 2020 que los administradores someterán a la aprobación de la Junta General de Accionistas es la siguiente:

El 2 de septiembre de 2020 la Junta General de Accionistas aprobó la aplicación del resultado del ejercicio 2019, consistente en destinar las pérdidas obtenidas de 3.684.808 euros a resultados negativos de ejercicios anteriores. 

La Sociedad no ha repartido dividendos en los últimos cinco ejercicios.

4. Normas de registro y valoración

Las principales normas de registro y valoración utilizadas para la formulación de las cuentas anuales son las siguientes:

a)     Inmovilizado intangible

Como norma general, el inmovilizado intangible se registra y se valora inicialmente por su precio de adquisición o coste de producción, minorado, posteriormente, por la correspondiente amortización acumulada y, en su caso, por las pérdidas por deterioro que haya experimentado. En particular se aplican los siguientes criterios:

a.1)     Gastos de investigación y desarrollo

Los gastos de investigación incurridos en el ejercicio se registran en la cuenta de pérdidas y ganancias, no activándose los que cumplen determinados requisitos establecidos en el plan general contable español, y en la resolución de 28 de mayo de 2013, del Instituto de Contabilidad y Auditoría de Cuentas, por la que se dictan las normas de registro, valoración e información a incluir en la memoria del inmovilizado intangible, siendo este el mismo criterio al recogido en las Normas Internacionales de Información Financiera para el registro de los gastos de investigación y desarrollo.

No obstante, los gastos de desarrollo del ejercicio se activarán desde el momento en que cumplan todas las condiciones siguientes:

• Existencia de un proyecto específico e individualizado que permita valorar de forma fiable el desembolso atribuible a la realización del proyecto.

Por proyecto de desarrollo deben entenderse todas aquellas actividades relativas a una molécula determinada (i.e. ORY-1001, ORY-2001, …) desarrolladas a lo largo del tiempo, que pueden llegar a conformar un activo intangible, en el que se incorporan valorados económicamente los costes de desarrollo preclínico, de desarrollo clínico (Fase I, II …), con respecto de los diferentes estudios realizados (i.e. Alice, Clepsidra …), e indicaciones a las que dicha molécula pueda ir dirigida (i.e. AML - Leucemia mieloide aguda - , SCLC - Cáncer de pulmón de célula pequeña -…).

• La asignación, imputación y distribución temporal de los costes de cada proyecto deben estar claramente establecidas.

• En todo momento deben existir motivos fundados de éxito técnico en la realización del proyecto, tanto para el caso en que la empresa tenga la intención de su explotación directa, como para el de la venta a un tercero del resultado del proyecto una vez concluido, si existe mercado.

• La rentabilidad económico-comercial del proyecto debe estar razonablemente asegurada.

• La financiación de los distintos proyectos debe estar razonablemente asegurada para completar la realización de los mismos. Además debe estar asegurada la disponibilidad de los adecuados recursos técnicos o de otro tipo para completar el proyecto y para utilizar o vender el activo intangible.

• Debe existir una intención de completar el activo intangible en cuestión, para usarlo o venderlo.

Para ello, se aplican las métricas estándar que permiten evaluar los riesgos tecnológicos de las diferentes fases de desarrollo y establecer de forma razonable y fundada una previsión de éxito técnico y económico-comercial. Teniendo en cuenta el modelo de negocio de la Sociedad, las estimaciones se efectúan de forma separada para cada molécula.

Para la determinación de la previsión de viabilidad de éxito económico-comercial de los proyectos, cuando los proyectos de desarrollo se encuentran en fases de nominación de candidato se utilizan valoraciones internas. Cuando los proyectos de desarrollo se encuentran en fases clínicas, y se encuentran disponibles análisis de valoración de la Sociedad realizados por terceros, y estos incorporan una valoración "por partes", adjudicando un valor actual a un proyecto de desarrollo de la Sociedad, estos se utilizan alternativamente a las valoraciones internas para comparar el valor neto contable de los proyectos de desarrollo con el valor actual adjudicado en dicho análisis, por cuanto considera los flujos de efectivo y, en consecuencia, determina el importe recuperable del proyecto de desarrollo, y por ello la previsión de viabilidad de éxito económico-comercial

Se consideran como gastos activables de desarrollo, valorados a coste de producción, todos los costes directamente atribuibles y que sean necesarios para crear, producir y preparar el activo para que pueda operar de la forma prevista incluyendo costes de personal afecto, costes de materiales consumibles y servicios utilizados directamente en los proyectos, amortizaciones del inmovilizado afecto y la parte de los costes indirectos que razonablemente afecten a las actividades del proyecto de desarrollo, siempre que respondan a una imputación racional de los mismos.

El desarrollo de una molécula se inicia en la etapa denominada "desarrollo preclínico", etapa determinante de la viabilidad de una molécula con respecto a su éxito técnico, que comprende dos partes bien diferenciadas, una fase inicial de cribado, refinamiento y selección de nuevas moléculas candidatas a fármaco, es lo que se conoce como "optimización de cabezas de serie o candidatos" que concluye con la "nominación de candidato", o momento en el que se eligen unas pocas moléculas - usualmente entre una (1) y cinco (5), ya que es habitual en la industria considerar una molécula adicional al primer candidato o "back-up"- que cumplen necesariamente con unos requisitos farmacológicos determinados, como son, entre otros, una adecuada potencia in vitro e in vivo, una selectividad satisfactoria, unas propiedades físico-químicas adecuadas para la ruta de administración buscada, una farmacocinética correcta y pruebas de la eficacia del medicamento (candidato) en animales o sistemas "in vitro", en definitiva, un buen balance entre la eficacia observada y la toxicidad detectada en esta primera etapa. 

Tras la nominación formal de un candidato se procede a la segunda etapa que consiste en caracterizar su seguridad mediante la fase conocida como "toxicología regulatoria" cuyos contenidos están tasados por la legislación y suponen un salto de inversión notable. Esta fase se realiza con empresas especializadas con instalaciones y procedimientos certificados por la FDA y la EMEA en al menos dos especies animales diferentes y constituye el requisito indispensable para obtener la autorización por parte de las entidades reguladoras para proceder a la realización de los primeros ensayos clínicos en humanos.

Con el objeto a establecer una mayor identificabilidad con respecto al momento concreto en que se produce el inicio de la fase de desarrollo, se ha establecido a partir del ejercicio económico 2020, que: "la fase de inicio de desarrollo se produce en el momento en que la sociedad define una molécula que es nominada como candidata, formalmente reconocida o ratificada por el Consejo de Administración, con el objeto de confirmar la voluntad de continuar completando y asignando recursos al nuevo activo intangible (Desarrollo) para la ejecución de la toxicología regulatoria y los procedimientos de fabricación del fármaco adecuados para su administración a seres humanos".  

Este criterio restrictivo limita a una única molécula lo que se conoce como "nominación de candidato", o momento en el que se eligen unas pocas moléculas, aumentando significativamente el grado de prudencia en la valoración del activo intangible (desarrollo), frente al principio de devengo por el que se reconocen en el ejercicio los ingresos por trabajos para el propio inmovilizado, al entenderse que esta valoración restrictiva no menoscaba la imagen fiel que deben reflejar las cuentas anuales, y que se enmarca en el grado de subjetividad al que están sometidas cuantas estimaciones y provisiones se adoptan en el marco regulatorio bajo el que se presentan las cuentas anuales.

Atendiendo al modelo de negocio de la Sociedad, se licencian a grandes corporaciones las familias de patentes de las moléculas experimentales en estadios clínicos tempranos.

A partir del momento en que se licencia, se inicia la amortización del proyecto de desarrollo en función de la vida útil estimada según las características de cada activo y su capacidad generadora de efectivo con respecto al acuerdo de licencia que corresponda.

Adicionalmente, en el caso de que existan dudas razonables sobre el éxito técnico o la rentabilidad económico-comercial del proyecto de desarrollo, es decir que la viabilidad del proyecto está comprometida, si se desestima la continuación del proyecto, o si el valor neto contable del proyecto supera su valor recuperable en cuanto a las expectativas de generación futura de ingresos, se producirá un deterioro sobre los importes registrados en el activo imputándose directamente a pérdidas del ejercicio.

a.2)     Propiedad industrial

Se valora inicialmente a coste de adquisición o de producción, incluyendo los costes de registro y formalización. Se amortiza siguiendo el método lineal, distribuyendo el coste de acuerdo con la vida útil estimada de los activos. 

a.3)     Aplicaciones informáticas

Bajo este concepto se incluyen los importes satisfechos por el acceso a la propiedad o por el derecho al uso de programas informáticos.

Los programas informáticos que cumplen los criterios de reconocimiento se activan a su coste de adquisición o elaboración. Se amortizan siguiendo el método lineal, distribuyendo el coste de acuerdo con la vida útil estimada de los activos según el porcentaje anual del 17%.

Los costes de mantenimiento de las aplicaciones informáticas se imputan a resultados del ejercicio en que se incurren.

b)     Inmovilizado material

El inmovilizado material se valora por su precio de adquisición o coste de producción, incrementado en su caso, por las actualizaciones que puedan practicarse según lo establecido por las diversas disposiciones legales, y minorado por la correspondiente amortización acumulada y las pérdidas por deterioro experimentadas.

Los impuestos indirectos que gravan los elementos del inmovilizado material sólo se incluyen en el precio de adquisición o coste de producción cuando no son recuperables directamente de la Hacienda Pública.

Los costes de ampliación, modernización o mejoras que representan un aumento de la productividad, capacidad o eficiencia, o un alargamiento de la vida útil de los bienes, se contabilizan como un mayor coste de los mismos. Los gastos de conservación y mantenimiento se cargan a la cuenta de pérdidas y ganancias del ejercicio en que se incurren. 

Los trabajos efectuados para el inmovilizado propio se reflejan en base al precio de coste de las materias primas y otras materias consumibles, los costes directamente imputables a dichos bienes, así como una proporción razonable de los costes indirectos. 

El inmovilizado material se amortiza siguiendo el método lineal, distribuyendo el coste de acuerdo con la vida útil estimada de los activos, según los siguientes porcentajes anuales:

Adicionalmente se aplican las siguientes normas particulares:

b.1) Bienes asociados a los arrendamientos operativos y otras operaciones de naturaleza similar:

Las inversiones realizadas que no sean separables de aquellos elementos utilizados mediante arrendamientos calificados como operativos, se contabilizan como inmovilizado material cuando cumplen la definición de activos.

La amortización de estas inversiones se realiza en función de su vida útil, que será la duración del contrato de arrendamiento o cesión, incluido el periodo de renovación cuando existen evidencias que soporten que la misma se vaya a producir o, cuando ésta sea inferior a la vida económica del activo.

c)     Deterioro de valor del inmovilizado intangible y material

Se produce una pérdida por deterioro del valor de un elemento del inmovilizado material o intangible cuando su valor contable supera su valor recuperable, entendido éste como el mayor importe entre su valor razonable menos los costes de venta y su valor en uso.

A estos efectos, al menos al cierre del ejercicio, se evalúa, mediante el denominado "test de deterioro" si existen indicios de que algún inmovilizado material o intangible, o en su caso alguna unidad generadora de efectivo pueda estar deteriorados, en cuyo caso se procede a estimar su importe recuperable efectuando las correspondientes correcciones valorativas.

Los valores recuperables se calculan para cada unidad generadora de efectivo, si bien en el caso de inmovilizaciones materiales, siempre que sea posible, los cálculos de deterioro se efectúan elemento a elemento, de forma individualizada. La pérdida por deterioro se registra con cargo a la cuenta de resultados del ejercicio.

Cuando una pérdida por deterioro se revierte, el importe en libros del activo o de la unidad generadora de efectivo se incrementa en la estimación revisada de su importe recuperable, pero de tal modo que el importe en libros incrementado no supere el importe en libros que se habría determinado de no haberse reconocido ninguna pérdida por deterioro en ejercicios anteriores. Dicha reversión de una pérdida por deterioro de valor se reconoce como ingreso en la cuenta de pérdidas y ganancias.

d)     Arrendamientos 

Los arrendamientos se clasifican como arrendamientos financieros siempre que de las condiciones de los mismos se deduzca que se transfieren al arrendatario sustancialmente los riesgos y beneficios inherentes a la propiedad del activo objeto del contrato. Los demás arrendamientos se clasifican como arrendamientos operativos.

Arrendamientos operativos

Los gastos derivados de los acuerdos de arrendamiento operativo se contabilizan en la cuenta de pérdidas y ganancias en el ejercicio en que se devengan.

Cualquier cobro o pago que se realiza al contratar un arrendamiento operativo se trata como un cobro o pago anticipado, que se imputa a resultados a lo largo del periodo del arrendamiento, a medida que se ceden o reciben los beneficios del activo arrendado.

e)     Instrumentos financieros

e.1)     Activos financieros

Los activos financieros se clasifican, a efectos de su valoración, en las siguientes categorías:

e.1.1)     Préstamos y partidas a cobrar

Corresponden a créditos, por operaciones comerciales o no comerciales, originadas en la venta de bienes, entregas de efectivo o prestación de servicios, cuyos cobros son de cuantía determinada o determinable, y que no se negocian en un mercado activo. 

Se registran inicialmente al valor razonable de la contraprestación entregada más los costes de la transacción que sean directamente atribuibles. Se valoran posteriormente a su coste amortizado, registrando en la cuenta de resultados los intereses devengados en función de su tipo de interés efectivo.

No obstante lo anterior, los créditos con vencimiento no superior a un año valorados inicialmente por su valor nominal, se siguen valorando por dicho importe, salvo que se hubieran deteriorado.

Las correcciones valorativas por deterioro se registran en función de la diferencia entre su valor en libros y el valor actual al cierre del ejercicio de los flujos de efectivo futuros que se estima van a generar, descontados al tipo de interés efectivo calculado en el momento de su reconocimiento inicial. Estas correcciones se reconocen en la cuenta de pérdidas y ganancias.

e.2)     Pasivos financieros

Son pasivos financieros aquellos débitos y partidas a pagar que se han originado en la compra de bienes y servicios por operaciones de tráfico de la empresa, o también aquellos que, sin tener un origen comercial, no pueden ser considerados como instrumentos financieros derivados. 

Se valoran inicialmente al valor razonable de la contraprestación recibida, ajustada por los costes de la transacción directamente atribuibles. Con posterioridad, dichos pasivos se valoran de acuerdo con su coste amortizado, empleando para ello el tipo de interés efectivo.

No obstante lo anterior, los débitos por operaciones comerciales con vencimiento no superior a un año y que no tengan un tipo de interés contractual se valoran inicialmente por su valor nominal, siempre y cuando el efecto de no actualizar los flujos de efectivo no sea significativo.

Los débitos y partidas a pagar se valoran, con posterioridad, por su coste amortizado, empleando para ello el tipo de interés efectivo. Aquellos que, de acuerdo a lo comentado en el párrafo anterior, se valoran inicialmente por su valor nominal, continúan valorándose por dicho importe.

Los pasivos financieros se dan de baja cuando se extinguen las obligaciones que los han generado. 

e.3)     Instrumentos de patrimonio propio

Un instrumento de patrimonio representa una participación residual en el patrimonio, una vez deducidos todos sus pasivos.

Los instrumentos de capital emitidos se registran en el patrimonio neto por el importe recibido, neto de los gastos de emisión.

Las acciones propias que se adquieren se registran por el valor de la contraprestación entregada a cambio, directamente como menor valor del patrimonio neto. Los resultados derivados de la compra, venta, emisión o amortización de los instrumentos de patrimonio propio se reconocen directamente en patrimonio neto, sin que en ningún caso se registre resultado alguno en la cuenta de pérdidas y ganancias.

e.4)     Fianzas entregadas y recibidas

La diferencia entre el valor razonable de las fianzas entregadas y recibidas y el importe desembolsado o cobrado es considerada como un pago o cobro anticipado por el arrendamiento operativo o prestación del servicio, que se imputa a la cuenta de pérdidas y ganancias durante el periodo del arrendamiento o durante el periodo en el que se preste el servicio.

Cuando se trata de fianzas, en aplicación del principio de importancia relativa, no se realiza el descuento de flujos de efectivo dado que su efecto no es significativo.

f)     Existencias

Las existencias se valoran a su precio de adquisición o coste de producción, el menor. Se aplica para su valoración el método FIFO (primera entrada, primera salida) para aquellos productos que pueden ser tratados unitariamente. Para los reactivos generales, ante la imposibilidad de acometer un recuento físico y atendiendo a su importancia relativa, se ha optado por considerar que el valor de las existencias al cierre del año es equivalente al valor de las compras realizadas en los últimos quince días de los reactivos no individualizables adquiridos durante el ejercicio. Los descuentos comerciales, las rebajas obtenidas, otras partidas similares y los intereses incorporados al nominal de los débitos se deducen en la determinación del precio de adquisición.

Cuando proceda realizar la corrección valorativa se toma como medida el precio de reposición.

g)     Subvenciones, donaciones y legados recibidos 

Se registran las subvenciones, donaciones y legados recibidos según los siguientes criterios:

Subvenciones, donaciones y legados de capital no reintegrables: Se contabilizan inicialmente como ingresos directamente imputados al patrimonio neto, reconociéndose en la cuenta de pérdidas y ganancias como ingresos sobre una base sistemática y racional de forma correlacionada con los gastos derivados de la subvención, donación o legado de acuerdo con los criterios que se describen a continuación: 

-     Se imputan como ingresos del ejercicio si son concedidos para asegurar una rentabilidad mínima o compensar los déficits de explotación.

-     Si son destinadas a financiar déficits de explotación de ejercicios futuros, se imputan como ingresos de dichos ejercicios.

-     Si se conceden para financiar gastos específicos, la imputación se realiza a medida que se devenguen los gastos subvencionados.

-     Los importes monetarios recibidos sin asignación a una finalidad específica se imputan como ingresos en el ejercicio.

-     Si son concedidas para cancelar deudas, se imputan como ingresos del ejercicio en que se produzca dicha cancelación, salvo que se concedan en relación con una financiación específica, en cuyo caso la imputación se realiza en función del elemento subvencionado.

-     Si son concedidos para la adquisición de activos o existencias, se imputan a resultados en proporción a la amortización o, en su caso, cuando se produzca su enajenación, corrección valorativa por deterioro o baja en balance. 

Los préstamos a tipo de interés cero o a un tipo de interés inferior al de mercado, en virtud de ayudas o subvenciones otorgadas por entidades públicas o filantrópicas, se registran como pasivos financieros, acorde a la norma de valoración 9ª de instrumentos financieros del Plan General Contable, valorándose en el momento inicial por su valor razonable, con el registro en su caso los costes de transacción directamente en la cuenta de pérdidas y ganancias. La valoración del pasivo se registra a coste amortizado aplicando el método del tipo de interés efectivo.

El método del tipo de interés efectivo, como método de cálculo del coste amortizado implica la imputación del gasto financiero a lo largo de la vida esperada del préstamo. 

Asimismo, los préstamos con entidades públicas sin interés o con intereses inferiores al tipo de mercado, reconocen una subvención en el patrimonio neto del balance minorada por el efecto impositivo. El efecto impositivo se reconoce en el Balance en el epígrafe de pasivos por impuesto diferido. Los tipos de interés utilizados en el reconocimiento de subvenciones implícitas para los préstamos históricos anteriores a 31 de diciembre de 2017 corresponden a una tasa del 6,42%; para los prestamos correspondiente al periodo comprendido entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2018 al 2,57%, y para los préstamos concedidos entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de diciembre de 2020 al 2,35%.

Atendiendo al fondo de las operaciones, el tratamiento de dichos préstamos a tipo de interés cero o inferior a mercado, ponen de manifiesto una subvención por diferencia entre el importe recibido y el valor razonable de la deuda determinada y el reconocimiento por separado del importe correspondiente a pasivos por impuestos diferidos.

h)     Impuesto sobre beneficios

El gasto o ingreso por impuesto sobre beneficios se calcula mediante la suma del gasto o ingreso por el impuesto corriente más la parte correspondiente al gasto o ingreso por impuesto diferido.

El impuesto corriente es la cantidad que resulta de la aplicación del tipo de gravamen sobre la base imponible del ejercicio y después de aplicar las deducciones que fiscalmente son admisibles.

El gasto o ingreso por impuesto diferido se corresponde con el reconocimiento y la cancelación de los activos y pasivos por impuesto diferido. Estos incluyen las diferencias temporarias que se identifican como aquellos importes que se prevén pagaderos o recuperables derivados de las diferencias entre los importes en libros de los activos y pasivos y su valor fiscal, así como las bases imponibles negativas pendientes de compensación y los créditos por deducciones fiscales no aplicadas fiscalmente. Dichos importes se registran aplicando a la diferencia temporaria o crédito que corresponda el tipo de gravamen al que se espera recuperarlos o liquidarlos. 

Se reconocen pasivos por impuestos diferidos para todas las diferencias temporarias imponibles, excepto aquellas derivadas del reconocimiento inicial de fondos de comercio o de otros activos y pasivos en una operación que no afecta ni al resultado fiscal ni al resultado contable y no es una combinación de negocios, así como las asociadas a inversiones en empresas dependientes, asociadas y negocios conjuntos en las que la Sociedad puede controlar el momento de la reversión y es probable que no reviertan en un futuro previsible.

Por su parte, los activos por impuestos diferidos sólo se reconocen en la medida en que se considere probable que se vayan a disponer de ganancias fiscales futuras contra las que poder hacerlos efectivos, considerando que se ha cumplido el requisito de probabilidad cuando se tengan pasivos por impuestos diferidos con los que compensar, salvo que el plazo de reversión de dicho pasivo supere el establecido por la legislación fiscal.

Cuando la Sociedad toma la decisión de monetizar deducciones fiscales (cash back), disponiendo de informes motivados ex post que acreditan esos importes o se hayan sometidos estos a la entidad pública correspondiente para su emisión, y exista una estimación razonable de que se mantendrá durante dos años el personal medio total, o el personal medio de I+D, y se estime razonable la reinversión en actividades de I+D de los importes cobrados por la monetización de estas deducciones fiscales, se reconocerán como activos por impuestos o según corresponda como hacienda pública deudora, el importe de cash back (80% de deducciones fiscales en I+D), más las Bases Imponibles Negativas (BIN) u otras deducciones fiscales no monetizadas, considerando estas dos últimas hasta como máximo el importe de los pasivos por impuestos, a no ser que exista una presunción razonable de resultados fiscales positivos para los siguientes diez ejercicios fiscales, en que su caso imperaría ese límite, si este fuese mayor.

Los activos y pasivos por impuestos diferidos, originados por operaciones con cargos o abonos directos en cuentas de patrimonio, se contabilizan también con contrapartida en patrimonio neto.

En cada cierre contable se revisan los impuestos diferidos registrados con objeto de comprobar que se mantienen vigentes, efectuándose las oportunas correcciones a los mismos. Asimismo, se evalúan los activos por impuestos diferidos no registrados en balance y éstos son objeto de reconocimiento en la medida en que pase a ser probable su recuperación con beneficios fiscales futuros.

i)     Provisiones y contingencias

Los administradores en la formulación de las cuentas anuales diferencian entre:

i.1)     Provisiones

Saldos acreedores que cubren obligaciones actuales derivadas de sucesos pasados, cuya cancelación es probable que origine una salida de recursos, pero que resultan indeterminados en cuanto a su importe y/ o momento de cancelación.

i.2)     Pasivos contingentes

Obligaciones posibles surgidas como consecuencia de sucesos pasados, cuya materialización futura está condicionada a que ocurra, o no, uno o más eventos futuros independientes de la voluntad de la Sociedad.

Las cuentas anuales recogen todas las provisiones con respecto a las cuales se estima que la probabilidad de que se tenga que atender la obligación es mayor que lo contrario, y se registran por el valor actual de la mejor estimación posible del importe necesario para cancelar o transferir a un tercero la obligación. Los pasivos contingentes no se reconocen en las cuentas anuales, sino que se informa sobre los mismos en las notas de la memoria.

Las provisiones se valoran en la fecha del cierre del periodo por el valor actual de la mejor estimación posible del importe necesario para cancelar o transferir a un tercero la obligación, registrándose los ajustes que surjan por la actualización de dichas provisiones como un gasto financiero conforme se va devengando. Cuando se trata de provisiones con vencimiento inferior o igual a un año, y el efecto financiero no es significativo, no se lleva a cabo ningún tipo de descuento.

La compensación a recibir de un tercero en el momento de liquidar la obligación no se minora del importe de la deuda sino que se reconoce como un activo, si no existen dudas de que dicho reembolso será percibido. 

j)     Transacciones entre partes vinculadas

Las operaciones entre partes vinculadas, con independencia del grado de vinculación, se contabilizan de acuerdo con las normas generales, en el momento inicial por su valor razonable. Si el precio acordado en una operación difiere de su valor razonable, la diferencia se registra atendiendo a la realidad económica de la operación.

k)     Ingresos y gastos

Los ingresos y gastos se imputan en función del criterio de devengo, es decir, cuando se produce la corriente real de bienes y servicios que los mismos representan, con independencia del momento en que se produzca la corriente monetaria o financiera derivada de ellos y reconociendo en su caso los ingreso anticipados. 

Los ingresos se valoran por el valor razonable de la contraprestación recibida, deducidos descuentos e impuestos.

Los ingresos se reconocen cuando el importe de estos se puede valorar con fiabilidad, es probable que los beneficios económicos futuros vayan a percibirse por la Sociedad, y se cumplen las condiciones específicas para cada una de las actividades tal y como se detalla a continuación:

Ingresos por prestación de servicios

En cuanto a los ingresos por prestación de servicios, éstos se reconocen considerando el grado de realización de la prestación a la fecha de balance, siempre y cuando el resultado de la transacción pueda ser estimado con fiabilidad.

El reconocimiento total como ingresos en la cuenta de pérdidas y ganancias de up-fronts procedentes de licencias, se determina en función de si los mismos no son reembolsables en ninguna circunstancia, no tienen la consideración de crédito y no se encuentran vinculados a la existencia de obligación alguna de cumplimiento de hitos, ni otras circunstancias o costes que sean significativos.

El reconocimiento parcial como ingresos en la cuenta de pérdidas y ganancias de up-fronts procedentes de licencias, se realiza en proporción a los costes significativos en los que se vaya incurriendo, manteniendo una correlación de los ingresos con los costes, en el momento en que se vayan cumpliendo las obligaciones o hitos con los que están relacionados. 

El reconocimiento de ingresos en la cuenta de pérdidas y ganancias de milestones procedentes de licencias, respecto de ingresos no reembolsables, una vez superado el hito, y en el caso de existan costes de obligado cumplimiento pendientes de ejecución, se procede a la periodificación de los ingresos establecidos en el hito, en proporción a los costes previstos a incurrir, con respecto al total de costes previstos. Los ingresos periodificados, se registran como ingresos anticipados en el pasivo corriente del Balance (Periodificaciones a corto plazo).

l)     Pagos basados en instrumentos de patrimonio

Como se desglosa en la nota 18, si bien existe un Plan de Incentivo a Largo Plazo en metálico, vinculado al valor de las acciones de la Compañía, en función del cumplimiento de los objetivos establecidos, o ante la consecución de un hito estratégico durante la vigencia del Plan, a 31 de diciembre de 2020 y a 31 de diciembre de 2019 no existen derechos devengados pendientes de ejecución, no habiéndose reconocido importe alguno en los estados financieros al no existir derechos devengados pendientes de ejecución. 

Como se indica en la nota 10, cuando se produce el ejercicio de un derecho de cancelación anticipada de una ayuda reembolsable mediante su cancelación con acciones propias, la diferencia entre el coste histórico de las acciones entregadas y el valor de la ayuda cancelada se reconoce como una mayor o menor reserva en el patrimonio neto de la Sociedad.

m)     Transacciones en moneda extranjera

La conversión en moneda funcional de los créditos y débitos comerciales y otras cuentas a pagar, expresados en moneda extranjera se realiza aplicando el tipo de cambio vigente en el momento de efectuar la correspondiente operación, valorándose al cierre del periodo de acuerdo al tipo de cambio vigente en ese momento.

Las diferencias de cambio que se producen como consecuencia de la valoración al cierre del periodo de los débitos y créditos en moneda extranjera se imputan directamente a la cuenta de pérdidas y ganancias.

n)     Estado de flujos de efectivo

Ha sido elaborado utilizando el método indirecto y en el mismo se utilizan las siguientes expresiones con el significado que se indica a continuación:

• Actividades de explotación: actividades que constituyen los ingresos ordinarios, así como otras actividades que no pueden ser calificadas como de inversión o financiación.

• Actividades de inversión: actividades de adquisición, enajenación o disposición por otros medios de activos a largo plazo y otras inversiones no incluidas en el efectivo y sus equivalentes.

• Actividades de financiación: actividades que producen cambios en el tamaño y composición del patrimonio neto y de los pasivos que no forman parte de las actividades de explotación.

o) Elementos patrimoniales de naturaleza medioambiental

Se consideran activos de naturaleza medioambiental los bienes que son utilizados de forma duradera en la actividad de la Sociedad, cuya finalidad principal es la minimización del impacto medioambiental y la protección y mejora del medioambiente, incluyendo la reducción o eliminación de la contaminación futura. Se contabilizan en el epígrafe "Inmovilizado material" del balance de situación.

A estos efectos, el registro de los activos, la determinación del precio de adquisición o coste de producción y los criterios de amortización y correcciones valorativas a efectuar, se registrarán teniendo en cuenta las normas de valoración descritas en la Nota 4.b.

Los gastos medioambientales correspondientes a la gestión de los efectos medioambientales de las operaciones de la Sociedad, así como a la prevención de la contaminación de la operativa de la misma y/o tratamiento de residuos y vertidos, son imputados a la cuenta de pérdidas y ganancias en función del criterio de devengo, con independencia del momento en que se produce la corriente monetaria o financiera derivada de ellos

p) Partidas corrientes y no corrientes

Con carácter general, se consideran activos corrientes aquellos aquivos que tengan una capacidad de liquidez no superior a un año, y aquellos otros activos cuyo vencimiento, enajenación o realización se espera que se produzca en el corto plazo desde la fecha de cierre del ejercicio, los activos financieros mantenidos para negociar, con la excepción de los derivados financieros cuyo plazo de liquidación sea superior al año y el efectivo y otros activos líquidos equivalentes. Los activos que no cumplen estos requisitos se califican como no corrientes. 

Del mismo modo, son pasivos corrientes los vinculados al ciclo normal de explotación, los pasivos financieros mantenidos para negociar, con la excepción de los derivados financieros cuyo plazo de liquidación sea superior al año y en general todas las obligaciones cuyo vencimiento o extinción se producirá en el corto plazo. En caso contrario, se clasifican como no corrientes.

5.     Inmovilizado material

Los saldos y variaciones de cada partida del balance incluida en este epígrafe son los siguientes: 

La variación de la amortización acumulada es la siguiente:

El valor neto contable del inmovilizado material es el siguiente: 

Durante los ejercicios 2020 y 2019 se han producido pérdidas correspondientes a bajas de elementos de inmovilizado por valor de 4.584 y 10.705 euros respectivamente.

El valor de los elementos del inmovilizado material que se encuentran totalmente amortizados y en uso a 31 de diciembre de 2020 y a 31 de diciembre de 2019 asciende a 1.188.726 y 1.034.175 euros, respectivamente.

A 31 de diciembre de 2020 y a 31 de diciembre de 2019 no existían compromisos relevantes de inversión de activos materiales 

A 31 de diciembre de 2020, y a 31 de diciembre de 2019 los activos se encuentran asegurados y cubiertos con respecto a contenido (incendio y prestaciones complementarias) por un valor máximo de 1.959 miles de euros.

6.     Inmovilizado intangible

Los saldos y variaciones de los valores brutos son:

La variación de la amortización acumulada y deterioro es la siguiente: 

El valor neto contable del inmovilizado intangible es el siguiente:

En el ejercicio 2020, dentro del epígrafe "Otro Inmovilizado intangible", se recogen los importes correspondientes a anticipos realizados del inmovilizado intangible relativos a Desarrollo.

Durante el ejercicio 2020 y 2019 no ha habido bajas de inmovilizado intangible que hayan generado resultado alguno en la cuenta de pérdidas y ganancias. 

El valor de los elementos del inmovilizado intangible que se encuentran totalmente amortizados y en uso a 31 de diciembre de 2020 y a 31 de diciembre de 2019 ascienden a 3.323 miles de euros, correspondiéndose principalmente a los activos licenciados en el año 2014 a Roche de los cuales la Sociedad recuperó los derechos de explotación en enero de 2018.

1. Gastos de desarrollo

El detalle del movimiento de las líneas de desarrollo, que incluye el importe activado y las amortizaciones practicadas en el ejercicio 2020, es el siguiente:

     El detalle del movimiento de las líneas de desarrollo en el ejercicio 2019 es el siguiente:

En la formulación de las cuentas anuales correspondientes a los ejercicios 2020 y 2019, se ha mantenido el criterio de no capitalizar los gastos de investigación y se han aplicado los criterios de capitalización indicados en nota 4.a.1.

A continuación, se presentan los gastos de desarrollo reconocidos en balance a 31 de diciembre de 2020 y de 2019, por proyecto y fases a la que corresponden:

Proyectos de desarrollo a 31 de diciembre de 2020

Proyectos de desarrollo a 31 de diciembre de 2019 

Seguidamente se describen brevemente las líneas de desarrollo gestionadas por la Sociedad que se centran en desarrollo de moléculas terapéuticas para enfermedades neurodegenerativas y desarrollo de moléculas terapéuticas para enfermedades oncológicas.

2. Programa de fármacos epigenéticos contra enfermedades neurodegenerativas (ORY-2001).

La identificación de las modificaciones epigenéticas implicadas en la regulación de la expresión génica es uno de los campos que la industria farmacéutica está explorando con intensidad para una mejor comprensión de la biología humana en su estado normal y patológico. La epigenética modula localmente la estructura tridimensional de la cromatina, afectando por tanto la transcripción de los genes en esa región del genoma. Se definen como cambios epigenéticos aquellos que no afectan a la propia secuencia del DNA (sino que operan por mecanismos complementarios como por ejemplo la metilación de DNA, modificaciones post-traduccionales de histonas y regulación de RNAs no-codificantes a una escala genómica más que gen a gen). Diversos estudios han identificado cambios en las modificaciones epigenéticas que afectan a diversos genes en vías de señalización específicas, tanto en diferentes cánceres como en enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas. Basándose en estos avances, las compañías están desarrollando fármacos contra dianas epigenéticas y ORYZON es un líder claro en el desarrollo de fármacos epigenéticos en Europa efectuando una investigación de frontera.

Dentro de nuestra plataforma epigenética, se desarrollan diferentes enfoques y aproximaciones con el objeto de lograr moléculas terapéuticas en diferentes indicaciones. Así, dentro del programa en CNS (central neurological system), buscamos demostraciones que nuestras moléculas, y particularmente nuestro fármaco candidato Vafidemstat (ORY-2001), mitigue los síntomas y enlentezcan o detengan la progresión de la degeneración neuronal en diferentes enfermedades como el Alzheimer, la esclerosis múltiple, o enfermedades psiquiátricas como el síndrome autista, el síndrome TDAH o el trastorno límite de la personalidad. En esta línea de diversificación y mitigación del riesgo, en los últimos años se han financiado diferentes proyectos a través de recursos propios, coadyuvadas en algunos casos con subvenciones públicas y préstamos a la I+D.

Vafidemstat (ORY-2001) es un inhibidor de la Demetilasa Especifica 1 de Lisinas (LSD1) optimizado para su uso en enfermedades del sistema nervioso. Es una pequeña molécula con buenas propiedades farmacológicas, es biodisponible en forma oral y tiene una capacidad de atravesar la barrera hemato-encefálica remarcable con un buen perfil de seguridad y selectividad. 

En el ejercicio 2016 el estudio de la Fase I de vafidemstat (ORY-2001) recibió la aprobación de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS). El Ensayo de Fase I se llevó a cabo en el Centro de Investigación de Fármacos del Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu I Sant Pau de Barcelona (CIM-Sant Pau), y permitió evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de ORY-2001 en individuos sanos jóvenes y de edad avanzada. 

En la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC-2017) que tuvo lugar en julio de 2017 en Londres (Reino Unido), Oryzon presentó los datos del estudio en una comunicación titulada "First-in-Human Phase I Results Show Safety, Tolerability and Brain Penetrance of ORY-2001, an Epigenetic Drug Targeting LSD1 and MAO-B". La administración controlada a voluntarios sanos de dosis ascendentes, primero únicas y después múltiples, se llevó a cabo con éxito sin que se detectasen cambios clínicos significativos. En total participaron en el estudio 106 voluntarios, jóvenes y ancianos. Los datos de seguridad fueron plenamente satisfactorios sin cambios clínicos significativos. La tolerancia observada en ancianos fue similar a la de los voluntarios jóvenes. 

El comportamiento farmacocinético resultó lineal con las diferentes dosis y la vida media del fármaco permite administrar vafidemstat de forma eficaz con una sola dosis diaria oral. Se realizó la determinación de la exposición en cerebro mediante la medición de los niveles efectivos del fármaco en líquido cefalorraquídeo a diferentes dosis, que fue positiva. La farmacodinamia del fármaco (PD) fue monitorizada mediante una tecnología recientemente desarrollada y patentada por la propia compañía y que permite asegurar que el fármaco hace su efecto bioquímico en las células del voluntario o el paciente. 

La enfermedad de Alzheimer (EA). 

Las lesiones neuropatológicas del Alzhéimer han sido descritas en detalle en los últimos años, sin embargo, la etiología de la misma sigue siendo un territorio desconocido. Los estudios genéticos iniciales han permitido la identificación de algunos de los factores genéticos involucrados en la enfermedad al menos como factores de predisposición. Recientemente, la variación epigenética del genoma ha capturado también un gran interés, debido a las evidencias de su participación en diversas patologías humanas, entre las que se encuentran algunas enfermedades neurológicas. Recientes investigaciones han analizado el estado de metilación del ADN en el cerebro de pacientes con EA y concluyen en la existencia de modificaciones epigenéticas asociadas a la enfermedad. 

La modificación de los complejos epigenéticos que regulan la transcripción de genes neuronales que puedan estar implicados en la supervivencia neuronal o en la plasticidad sináptica está siendo explorada por la industria farmacéutica de forma reciente en diversos programas tendientes a desarrollar inhibidores específicos de HDAC-2 y HDAC-6. LSD1 forma parte también de estos complejos de regulación de la transcripción.

En los últimos años la molécula vafidemstat ha demostrado ser lo suficientemente avanzada y refinada para su desarrollo en humanos y ha mostrado unos resultados significativos en los modelos de Alzheimer de ratón con envejecimiento acelerado SAMP8. Estos ratones tratados con el fármaco experimental de la Sociedad por vía oral durante tiempos crecientes como una semana, un (1) mes, dos (2) o cuatro (4) meses mostraron una recuperación completa de sus capacidades de memoria hasta los niveles de sus congéneres normales. El tratamiento produce además cambios en la expresión génica del hipocampo con un incremento de la expresión de genes relacionados con supervivencia neuronal, plasticidad sináptica y consolidación de memoria.  También se observa una disminución de la expresión de genes relacionados con la neuroinflamación. 

Diferentes experimentos sugieren que vafidemstat es un fármaco con potencial curativo o de "modificación de la enfermedad". En enfermos de EA y otras enfermedades neurodegenerativas, el deterioro cognitivo va acompañado frecuentemente por episodios de agitación, agresividad, psicosis, apatía y depresión. Los datos preclínicos presentados demuestran que vafidemstat reduce la agresividad exacerbada de los ratones SAMP8 a niveles normales y reduce también la evitación social en modelos de ratas mantenidas en aislamiento, y aumenta la sociabilidad en modelos de comportamiento de jaula con tres cámaras (ver el apartado Trastornos de la conducta y agresividad más abajo).

ETHERAL (por sus siglas en inglés "Epigenetic THERapy in ALzheimer's Disease") es un estudio clínico con vafidemstat que se ha llevado a cabo en 17 Hospitales europeos de España, Francia y del Reino Unido.  ETHERAL es un estudio de Fase IIa aleatorizado, de doble ciego, controlado, de tres brazos paralelos, uno con placebo y dos con dosis activas, de 24 semanas de duración para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de vafidemstat en pacientes con EA en estadio leve y moderado. El estudio incorporaba múltiples objetivos secundarios, entre otros, evaluar el efecto del fármaco sobre la evolución de la memoria y sobre alteraciones del comportamiento como la agresividad, apatía y la desconexión social. En el ensayo se midieron los niveles de diversos biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR). Tras los primeros 6 meses en doble ciego, el ensayo continuó durante 6 meses adicionales en los que los enfermos del grupo placebo control fueron realeatorizados a los dos brazos de intervención farmacológica. Se reclutaron un total de 117 pacientes de Alzheimer en el brazo Europeo del Ensayo, y tras recibir la aprobación (IND) de la Agencia Regulatoria del Medicamento norteamericana (FDA) para llevar a cabo en EE.UU. el brazo americano del ensayo ETHERAL (ETHERAL-US), se reclutaron allí 24 pacientes.

La Sociedad presentó en abril de 2020 en la conferencia AAT-AD/PD 2020 y posteriormente en julio de 2020 en la conferencia AAIC-2020 datos preliminares de la cohorte europea tras 6 meses de tratamiento Se informó de los ciento diecisiete pacientes reclutados en la cohorte del estudio europeo, de los que 96 finalizaron los primeros 6 meses de tratamiento. Los abandonos se distribuyeron aleatoriamente entre los tres brazos del estudio y representaron el 15,5% en el grupo placebo, el 18,4% en la dosis baja y el 14,7% en la dosis alta de vafidemstat. Vafidemstat fue seguro y bien tolerado. Un total de 7 pacientes presentaron TEAEs (efectos adversos tras iniciar el tratamiento) graves: 4 en el grupo placebo (que representa el 8,89% de los sujetos en el grupo placebo), 2 en la dosis baja de vafidemstat (5,26%) y 1 en la dosis alta de vafidemstat (2,94% ). Se detectó una reducción significativa entre grupos (p = 0,007) de los niveles en LCR de YKL40, un biomarcador inflamatorio. En este mismo subanálisis ANOVA, también se observó una reducción significativa de neurogranina, un biomarcador de pérdida sináptica, en el brazo de dosis baja de vafidemstat en comparación con placebo en la población con EA moderada (p <0.05). Finalmente, también se observó una reducción significativa de la cadena ligera de neurofilamentos, un biomarcador predictor de progresión de EA, en el grupo de EA leve tratado con dosis alta de vafidemstat. No se observaron cambios en LCR en S100A9, ni en los marcadores Abeta, Tau total y P-Tau. Los análisis preliminares de eficacia en la escala ADAS-Cog, una de las medidas de cognición más comúnmente utilizadas en ensayos clínicos en EA, reflejaron que el brazo de placebo experimentó una inesperada ligera mejoría, lo que requerirá un análisis adicional, pero sin embargo no hubo diferencias significativas entre los tres grupos experimentales. La Sociedad tiene previsto presentar datos finales de este estudio clínico durante 2021.

La esclerosis múltiple (EM). 

La EM es una enfermedad auto inmunitaria que afecta el cerebro y la médula espinal (sistema nervioso central). La EM es causada por el daño a la vaina de mielina que se produce cuando el sistema inmune ataca y destruye está cubierta. Esta vaina es la cubierta protectora que rodea las neuronas y es de suma importancia para mantener la velocidad del estímulo nervioso necesaria para el correcto funcionamiento de las neuronas motoras. 

Hay dos formas, la forma denominada remisión-recaída (RR) en la que brotes de la enfermedad son sucedidos por periodos de enfermedad inactiva, y la forma progresiva, mucho más agresiva. No se conoce cura para la EM hasta el momento. Sin embargo, existen tratamientos que pueden retrasar la enfermedad, especialmente la forma RR. El objetivo de los tratamientos es controlar los síntomas y mantener una calidad de vida razonable. Los medicamentos a menudo se toman durante un tiempo prolongado. Estos incluyen: interferón, anticuerpos monoclonales y otros inyectables; también se prescriben Esteroides para disminuir la gravedad de los ataques y otros fármacos para controlar otros síntomas como los espasmos musculares, los problemas urinarios, la fatiga o los problemas del estado de ánimo.

En el modelo de Encefalitis autoinmune inducida en ratón, uno de los modelos experimentales animales clásicos en el campo de la EM, la administración de vafidemstat protege de forma notable la aparición de lesiones en los animales, abriendo la posibilidad de que este fármaco sea también eficaz en pacientes humanos. En la Conferencia conjunta de ECTRIMS y ACTRIMS, las Sociedades Europea y de las Américas para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple, que en el año 2017 se celebró en Paris, Francia en Octubre, Oryzon presentó una comunicación en la que se mostraban experimentos comparativos de eficacia preclínica con fármacos ya aprobados y comercializados para el tratamiento de la EM, Gilenya® (Fingolimod), y se demostraba que vafidemstat actuaba más rápida y eficientemente en las etapas iniciales del ataque autoinmune. También se han obtenido resultados similares en otros modelos murinos de EM como el modelo de encefalitis viral de Thyler.

La Sociedad ha llevado a cabo un estudio de Fase IIa llamado SATEEN (SeguridAd, Tolerabilidad y Eficacia de un enfoque EpigeNético para el tratamiento de la esclerosis múltiple) en diferentes hospitales españoles. SATEEN está diseñado como un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos, de 36 semanas paralelo para evaluar la seguridad y tolerabilidad de ORY-2001 en pacientes con esclerosis múltiple del tipo recaida-remision (EMRR) y esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP). Se ha reclutado un total de dieciocho (18) pacientes, de los cuales seis (6) corresponden a la forma "progresiva-secundaria" de la enfermedad. Durante el desarrollo del estudio, y de acuerdo con los investigadores clínicos, se amplió el tratamiento en la fase de extensión en los pacientes con la forma secundaria progresiva de la enfermedad hasta un máximo de 18 meses con el objeto de determinar el posible efecto del fármaco como tratamiento de la enfermedad progresiva, lo que requiere mayor tiempo de observación clínica. Esta modificación fue aprobada por la Agencia Española del Medicamento. La compañía informará en su momento de en qué conferencias medicas se informará de los resultados de este estudio.

Agresividad y otros trastornos de la conducta

Las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas comparten en muchos casos manifestaciones o dimensiones patológicas comunes como la agresividad, la apatía, la desconexión social o la depresión. Vafidemstat ha mostrado en diversos modelos animales un potente efecto neurológico que se traduce en efectos beneficiosos en alteraciones comportamentales en diversos modelos de experimentación animal. Así en el modelo "resident-intruder" que permite medir la agresividad en ratones se pudo confirmar el potente efecto supresor de la agresión. En el modelo de rata de "aislamiento post-natal" las ratas tratadas con Vafidemstat no desarrollaban evitación social, sugiriendo un papel del fármaco en la superación de la desconexión social ("social-withdrawal"). En el modelo experimental del "ensayo de jaula con tres compartimentos", un modelo ampliamente usado en las investigaciones en el síndrome autista, el fármaco restituía la sociabilidad y la interacción social de los animales modelo a niveles normales. 

Con estos datos la compañía decidió llevar a cabo REIMAGINE, un ensayo clínico "cesta" ("basket trial") para medir los efectos sobre la agresividad de tratamientos de corta duración con Vafidemstat en pacientes de 3 indicaciones psiquiátricas diferentes (Trastorno del espectro autista, TEA, trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastorno límite de la personalidad (TLP)). REIMAGINE es un estudio abierto, de un solo brazo, donde se trataron los pacientes durante dos meses más un mes de observación. El ensayo midió la agresión y el comportamiento general con escalas clínicas como NPI y CGI, así como escalas específicas de cada indicación. El estudio ha finalizado, con un total de 30 pacientes reclutados. La compañía presentó resultados clínicos positivos de este ensayo en TLP, TDAH y TEA en diversas conferencias internacionales durante 2019-2020, la más reciente, en el 28º Congreso Europeo de Psiquiatría, EPA-2020, donde se presentaron los datos finales del estudio, que confirmaban definitivamente los datos preliminares presentados previamente. En resumen, vafidemstat fue seguro y bien tolerado en las tres cohortes de pacientes psiquiátricos diferentes, y mostró mejoras clínicas estadísticamente significativas en las escalas utilizadas para medir los niveles de agresión y agitación. Además, la mejora estadísticamente significativa en la medición del estado psiquiátrico global (NPI), así como mejoras en escalas específicas, especialmente en TLP, sugiere que vafidemstat podría tener un efecto terapéutico más amplio en estos pacientes más allá del tratamiento de la agresión.

La compañía espera publicar los datos obtenidos en este estudio REIMAGINE en una revista científica especializada durante 2021.

Estos datos obtenidos en pacientes humanos están además en concordancia con los datos recientes obtenidos por equipos investigadores independientes que exploran diferentes modelos animales de enfermedades psiquiátricas como el autismo o la esquizofrenia (ver apartado Medicina de precisión).

De forma paralela, la Sociedad ha completado otro ensayo clínico adicional centrado en la agresividad en pacientes con enfermedad de Alzheimer en estadio moderado o severo, denominado REIMAGINE-AD. Este es un estudio de Fase IIa para determinar el efecto de vafidemstat sobre la agresividad en pacientes con enfermedad de Alzheimer en estadio moderado o severo. En este estudio, la duración de tratamiento inicialmente prevista era de dos meses, pero siguiendo la recomendación de los investigadores clínicos se modificó posteriormente la duración inicialmente prevista de 2 meses a 6 meses con el objeto de determinar no solo el posible efecto del fármaco en la agresividad sino también en otros dominios de la enfermedad que se presentan en este estadio avanzado. Esta modificación fue aprobada por la Agencia Española del Medicamento.

La compañía presentó en el congreso AAT-AD/PD 2020, celebrado de forma virtual en el mes de abril de 2020, datos de fin de estudio (pero aún no definitivos) mediante una comunicación escrita (póster electrónico) denominada "SEGURIDAD Y EFICACIA DE VAFIDEMSTAT EN AGITACIÓN Y AGRESIÓN RELACIONADAS CON ALZHEIMER: DATOS DE 6 MESES DEL ENSAYO FASE II REIMAGINE-AD". Doce pacientes fueron reclutados y tratados durante 2, 4 o 6 meses con VAFIDEMSTAT (1,2 mg). El fármaco resultó ser seguro y bien tolerado. El tratamiento también mostró una mejora clínica estadísticamente significativa en las diversas escalas clínicas utilizadas en el estudio. Los datos se analizaron con el test de Wilcoxon de medidas repetidas de una sola cola para comparar las puntuaciones cognitivas/conductuales en la visita 1 (o screening) y la visita 8 (6 meses de tratamiento). Los resultados después de seis meses de tratamiento con VAFIDEMSTAT incluyen:

•     Reducción estadísticamente significativa de la agresión medida por la escala de Impresión Clínica Global de Mejoría (CGI-I) (p <0,05), la escala del Inventario de Agitación de Cohen-Mansfield (CMAI) (p <0,05), y la subescala Agitación/Agresión de 4 ítems del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) (p <0,05).

•     Mejora global estadísticamente significativa en el score total de NPI (p <0,05).

•     Mejora global estadísticamente significativa en la carga del cuidador, medida por la escala Zarit Caregiver Burden Interview (ZBI) (p <0,05).

La sociedad recibió en noviembre la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) para llevar a cabo un estudio clínico de Fase IIb en Trastorno Límite de la Personalidad (Estudio PORTICO). Este estudio es un ensayo de Fase IIb, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con vafidemstat en pacientes con TLP con agitación/agresividad. En un principio está previsto incluir 156 pacientes, 78 en cada brazo del ensayo, y el ensayo contempla un análisis intermedio para ajustar el número definitivo de pacientes necesarios para demostrar la eficacia. Inicialmente participarán hospitales españoles, estadounidenses y de al menos otros dos países europeos. En una primera fase se activarán el Hospital Vall d'Hebrón y el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, ambos en Barcelona, España. En este estudio se emplearán escalas validadas para medir la evolución del nivel de agresividad y la propia evolución de la enfermedad. 

Asimismo, la sociedad anunció en Junio que recibirá financiación pública por importe de 0,7M € del Ministerio de Ciencia e Innovación dentro de la convocatoria del 2019 del programa de I+D+i "RETOS-COLABORACIÓN" para llevar a cabo un proyecto para explorar la eficacia de vafidemstat en el tratamiento de la esquizofrenia, que la compañía realizará en colaboración con el Grupo de Psiquiatría, Salud Mental y Adicciones del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR).

Medicina de precisión

Publicaciones recientes muestran que los pacientes con esquizofrenia o trastorno del espectro autista que portan mutaciones específicas causantes de estas enfermedades pueden ser objeto de una terapia dirigida ("medicina de precisión") con inhibidores de LSD1.

Así, experimentos independientes llevados a cabo en la Columbia University de Nueva York (EE.UU.) por el equipo del Dr. Gogos, demostraron la implicación de LSD1 en ciertos tipos de esquizofrenia en modelos de ratón KO-inducible. En estos ratones, inhibidores de LSD1 propiedad de Oryzon eran capaces de revertir las malformaciones neuronales en neuronas de la corteza prefrontal restituyendo las ramificaciones axonales y recuperando el comportamiento normal y la memoria-ejecutiva (working memory) del animal. 

Asimismo, en Octubre de 2019 en el marco del Congreso Científico anual de la Sociedad Americana de Neurociencias (SFN) un equipo de investigadores de la Universidad de Buffalo en Nueva York, reportó que el fenotipo de ratones en los que se ha introducido una variante mutada del gen Shank-3, un gen cuya mutación se ha descrito como una de las causas del síndrome autista en humanos, es revertido por la administración de inhibidores de LSD1 de la sociedad. Estos ratones mutantes muestran una morfología neuronal anómala, una función electrofisiológica deficiente, problemas de aprendizaje, comportamiento repetitivo y agresividad. Estos síntomas fueron eliminados con la administración de nuestras moléculas.

Durante el mes de junio la sociedad anunció el inicio de una colaboración con el Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital Universitario La Paz de Madrid en medicina de precisión con vafidemstat en pacientes con el Síndrome Phelan-McDermid (PMS, por sus siglas en inglés). En esta colaboración se hará una caracterización de la situación funcional basal cognitiva y comportamental de pacientes de PMS con mutaciones en el gen SHANK3, caracterizados previamente por INGEMM, como estudio previo para la realización de un estudio clínico con vafidemstat en estos pacientes. Los primeros pacientes han sido monitorizados para evaluar su deterioro funcional usando un conjunto de diversas escalas validadas en el campo. Estas actividades continuarán con más pacientes de PMS caracterizados genéticamente y se espera que concluyan en el primer trimestre de 2021. 

Asimismo, durante el mes de diciembre la Sociedad anunció el inicio de una colaboración en medicina de precisión en esquizofrenia con investigadores de la Universidad de Columbia en Nueva York, los Dres. Joseph Gogos, Sander Markx y Jeffrey Lieberman. La colaboración consta de dos partes, en una se profundizará en la caracterización preclínica de la posible acción terapéutica sobre SETD1A con inhibidores de LSD1. En la segunda parte se realizará una exhaustiva caracterización psicométrica funcional de individuos portadores de mutaciones en el gen SETD1A. Con la información obtenida se quiere sentar las bases de un ensayo clínico posterior de psiquiatría de precisión con el inhibidor de LSD1 vafidemstat para tratar trastornos psiquiátricos asociados a SETD1A.

Otros Estudios de Fase II - estudio en Covid-19

Para colaborar en la lucha mundial contra la pandemia por SARS-CoV-2 (COVID-19) y dentro del compromiso de Oryzon en materia de responsabilidad social corporativa, Oryzon lanzó un ensayo clínico de vafidemstat de Fase II, llamado ESCAPE, en pacientes graves con Covid-19 para prevenir el Síndrome Agudo de Distrés Respiratorio, SDRA. El ensayo, aprobado por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) a través de un procedimiento acelerado, sigue su curso.

3. Programa de fármacos epigenéticos contra enfermedades oncológicas (ORY-1001)

Oryzon ha investigado el potencial de los inhibidores de LSD1 para el tratamiento de enfermedades oncológicas hematológicas y tumores sólidos, y ha financiado las diferentes aproximaciones, a través de inversiones de recursos propios, coadyuvadas en algunos casos con subvenciones públicas y préstamos a la I+D tales como el Proyecto Humanfarma. 

Estudios y publicaciones científicas apuntan a un papel clave de LSD1 en la hematopoyesis. Se ha reportado que la inhibición de LSD1 puede ser eficaz en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), que representa el 40% de todas las leucemias del mundo occidental, y especialmente de las que presentan ciertas reordenaciones moleculares (conocidas como sub-tipo MLL debido a la implicación del gen MLL). Otros experimentos apuntan a que la inhibición de la LSD1 también podría resultar eficaz en el tratamiento de otro tipo de leucemias, como es el caso de las leucemias agudas linfoblásticas (ALL), que representa aproximadamente un cuarto de todos los tipos de cánceres que afectan a menores de 15 años.

Iadademstat (ORY-1001), candidato clínico de Oryzon para oncología, fue el primer inhibidor de LSD1 en iniciar ensayos clínicos en humanos en todo el mundo y se encuentra actualmente en Fase IIa.

La compañía llevó a cabo un estudio de Fase I/IIa con dosis múltiples ascendentes para determinar la seguridad, tolerabilidad y comportamiento farmacológico preliminar de la molécula en pacientes de leucemia aguda. En la Fase I de este estudio, en 27 pacientes, se determinó que el fármaco era seguro y bien tolerado y se observaron varias mejoras hematológicas incluso en dosis bajas, incluida una remisión completa del tipo CRi. En la Fase de expansión del estudio (Fase IIa) se trataron 14 pacientes con leucemias de tipo M6 y MLL; en ambos casos se pudo ver fenómenos de diferenciación a nivel molecular y celular, además pudieron observarse tres casos de remisión medular parcial y 4 casos de estabilización de la enfermedad. Estos datos fueron presentados por la compañía en diciembre de 2016 en el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH-2016) y han sido recientemente publicados en un artículo científico en la revista médica internacional Journal of Clinical Oncology. El artículo, titulado "First-in-Human Phase I Study of Iadademstat (ORY-1001): A First-in-Class Lysine-Specific Histone Demethylase 1A Inhibitor, in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia", se ha publicado en colaboración con un amplio grupo de científicos del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona, Hospital La Fe de Valencia, Instituto Carlos III de Madrid, Institut Gustave Roussy de Paris, Hospital Virgen del Rocio de Sevilla, Hôpital du Haut L´evêque de Bordeaux, Hospitalier Universitaire de Toulouse Paul Sabatier, University College of London y del Cancer Research UK Manchester Institute. El articulo describe el ensayo clínico de Fase I/IIa, que reclutó 42 pacientes con LMA refractarios o en recaída, y reporta que iadademstat presenta un buen perfil de seguridad junto con signos de actividad clínica y biológica como agente único. El articulo describe también que pacientes con una variedad agresiva de LMA (la reordenación MLL) tratados con iadademstat experimentan un proceso de diferenciación celular potente, el primer paso para que la célula leucémica deje de ser cancerosa. También se describe una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (CRi) en un paciente. Este estudio es de relevancia porque las opciones de tratamiento actuales en la LMA no curan a la mayoría de los pacientes, en particular a los que no son aptos para la quimioterapia intensiva, y se requieren terapias novedosas. El Journal of Clinical Oncology es la publicación oficial de la Sociedad Americana de Oncología Clínica con una audiencia especializada de profesionales médicos del campo oncológico. Con un índice de impacto de 32,9 y una ratio de aceptación de manuscritos del 13% es una de las revistas más prestigiosas del campo a nivel mundial.

La Sociedad continua con el desarrollo clínico de la molécula en dos indicaciones, AML y SCLC.

En esta línea se solicitó y obtuvo la aprobación por las autoridades regulatorias españolas (AEMPS) para realizar un ensayo de Fase IIa (ensayo ALICE) para explorar la combinación de iadademstat con azacitidina en pacientes de AML ancianos no elegibles para la quimioterapia convencional. Se inició el reclutamiento de este ensayo en el 4T de 2018 y el ensayo sigue en marcha, reclutando pacientes. ALICE espera reclutar hasta 36 pacientes y es un ensayo abierto que se realiza en España, inicialmente en 2 hospitales, ampliado con posterioridad a 5. 

La compañía ha presentado resultados preliminares del estudio ALICE en diferentes conferencias internacionales en 2019-2020, la más reciente en la Conferencia de la Sociedad Americana de Hematología (ASH-2020) en diciembre. La combinación de iadademstat con azacitidina ha mostrado un buen perfil de seguridad. La evidencia de eficacia clínica continúa siendo sólida y consistente con los datos reportados previamente, con una tasa de respuestas objetivas (ORR) del 85% (en 11 de 13 pacientes evaluables); de estos, el 64% fueron remisiones completas (7CR/CRi) y el 36% remisiones parciales (4 PR). El tiempo medio de respuesta (TTR) fue de solo 34 días. Con tasas de respuesta históricas del 27% en esta población cuando se trata solamente con azacitidina, estos resultados sugieren una fuerte sinergia entre iadademstat y azacitidina cuando se usan en combinación. La duración de las respuestas observadas es prolongada, con un 86% de CR/CRi con duraciones de más de 6 meses, con una duración mediana actual de 308 días. La remisión más larga a fecha de hoy es de 690 días y aún continúa.

La compañía también ha llevado a cabo un ensayo de Fase IIa (ensayo CLEPSIDRA) con iadademstat en combinación con platino-etopósido en pacientes de cáncer de pulmón de célula pequeña en recaída que eran todavía elegibles para una segunda tanda de quimioterapia convencional con cisplatino. CLEPSIDRA se ha llevado a cabo en varios hospitales españoles e incorporaba como novedoso criterio de inclusión la presencia en el tumor de ciertos biomarcadores identificados y patentados por la compañía que se cree pueden ser indicadores de una mayor respuesta al fármaco.  

Tras realizar en 2019 una primera presentación de datos de CLEPSIDRA en la Conferencia Internacional ESMO-2019, Oryzon presentó recientemente los resultados de este estudio en el marco de la conferencia Internacional ESMO-2020, celebrada en Septiembre. Los resultados presentados incluyen datos de los 14 pacientes reclutados en el estudio, de los cuales 10 han sido considerados evaluables para eficacia por protocolo. La combinación de los tres fármacos, iadademstat más carboplatino-etopósido, presentó signos prometedores de eficacia clínica, con un 40% de respuestas observadas (4 remisiones parciales en 10 pacientes), y una duración media de las respuestas de 4,5 meses. Además, se detectaron 2 estabilizaciones de la enfermedad de larga duración (>4 meses), lo que configura un indicador global de 60% de beneficio clínico observado. Una de las remisiones parciales es una respuesta de muy larga duración, con 21 ciclos de tratamiento hasta recaida. Este paciente mostró inicialmente un 78.7% de reducción de tumor según criterios RECIST después de 6 ciclos de tratamiento con iadademstat más carboplatino-etopósido. Desde entonces el paciente recibió 15 ciclos adicionales de tratamiento con iadademstat en monoterapia sin mostrar toxicidades y con buena tolerancia general. En este periodo de monoterapia con iadademstat la reducción de las lesiones principales y secundarias continuó, hasta alcanzar un 90% de reducción de tumor por criterios RECIST al final del ciclo 16, manteniéndose en un 90% de reducción hasta progresión en el ciclo 22. La toxicidad más prevalente en el tratamiento con la triple combinación iadademstat más carboplatino-etopósido fueron las alteraciones hematológicas (descenso de plaquetas, neutrófilos y anemia); por el contrario, la combinación no presentó toxicidad neurológica, hepática o renal. Iadademstat en solitario no produjo toxicidad hematológica ni de ningún otro tipo (con más de 60 semanas monitorizadas) y fue capaz de producir una intensificación de la disminución tumoral como monoterapia. Las diferentes combinaciones y regímenes de dosificación probadas en el ensayo clínico no consiguieron minimizar la toxicidad hematológica de la combinación, lo que sugiere que el uso combinado de estos tres fármacos no es adecuado para el tratamiento de pacientes de CPCP en recaída, pero el perfil de seguridad y eficacia de iadademstat sugiere potencial para uso de iadademstat en monoterapia o en combinación con otros agentes no hematotóxicos. 

De acuerdo a los estudios y publicaciones científicas independientes, puede haber una utilidad adicional en otro tipo de cánceres como el de mama y otros subtipos de tumores sólidos.

4. Programa de fármacos epigenéticos contra nuevas terapias oncológicas y no oncológicas (ORY-3001)

Además de vafidemstat y iadademstat, Oryzon ha realizado un tercer desarrollo para determinar el potencial de otras moléculas inhibidoras de LSD1 en estadio de desarrollo avanzado, para tratamiento de alteraciones oncológicas y no oncológicas. Los avances en estas actividades han dado lugar al programa que la compañía ha denominado ORY-3001, un inhibidor selectivo de LSD1. 

Durante 2017, en colaboración con el laboratorio del Dr. Donald Lavelle de la Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois (Chicago EE. UU.), se realizaron investigaciones sobre el posible uso clínico de ORY-3001. La compañía presentó datos preclínicos preliminares de eficacia de ORY-3001 en el 59º Congreso y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (American Society of Hematology, ASH) que se celebró en diciembre 2017 en Atlanta (Georgia, EE. UU.), en una comunicación titulada "La administración oral del inhibidor de LSD1 OGS1335 aumenta la hemoglobina fetal en ratones transgénicos humanizados de la enfermedad anemia falciforme y en primates babuinos". La anemia falciforme es una enfermedad genética en la que el gen de la hemoglobina adulta es defectuoso y se producen glóbulos rojos con forma anormal. Las células tienen forma de una hoz y funcionan peor, lo que provoca anemia, y atascan los vasos sanguíneos produciendo microinfartos. Eso provoca falta de oxígeno en los tejidos que produce crisis inflamatorias, dolor agudo y lesiones orgánicas. 

La inhibición de LSD1 produce la desinhibición de los genes de la hemoglobina fetal que no están mutados y pueden remplazar la función de los genes adultos defectuosos, mejorando el cuadro general. La administración oral de ORY-3001 aumenta hasta 10 veces la hemoglobina fetal en ratones transgénicos humanizados de la enfermedad anemia falciforme e incrementa los niveles de reticulocitos fetales (-F) hasta un 300% lo que sirve para compensar la anemia. El incremento de Reticulocitos-F en primates babuinos es aún mayor de hasta 8 veces sobre los niveles iniciales. Estos y otros datos disponibles confirman que la inhibición de LSD1 con las moléculas de Oryzon es una alternativa prometedora para el tratamiento de la Anemia falciforme. A pesar de los prometedores datos obtenidos en esta colaboración, la compañía no ha manifestado de forma oficial su decisión de en qué indicación se desarrollará clínicamente esta molécula más allá de que será una enfermedad no-oncológica.

5. Costes relacionados con la solicitud de patentes

En los costes de desarrollo se incluyen los costes relacionados con la solicitud o licencia de patentes. La cartera de patentes vigente a 31 de diciembre de 2020 es la siguiente:

Cartera de patentes correspondiente al proyecto de desarrollo Epigenético oncológico nuevas terapias (     ORY-1001)

Cartera de patentes correspondiente al proyecto de desarrollo Epigenético neurodegenerativos (ORY-2001)

Cartera de patentes correspondiente al proyecto de Desarrollo Epigenético nuevas terapias (ORY-3001)

Cartera de patentes (Otras) de las que no se han reconocido intangibles en balance al no corresponder a proyectos de desarrollo